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趋化因子信号通路的进步作为胶质母细胞瘤的治疗靶标
摘要：胶质母细胞瘤（GBM）的中位患者生存期为15个月，仍然是死去的恶性肿瘤之一。尽管付出了巨大的努力，但由于各种耐药机制，治疗方案无法延长GBM患者的总生存率。趋化因子信号作为肿瘤微环境的一部分，在神经胶质作用，增殖，新生血管形成，转移和肿瘤进展中起关键作用。In this review, we aimed to investigate novel therapeutic approaches tar- geting various chemokine axes, including CXCR2/CXCL2/IL-8, CXCR3/CXCL4/CXCL9/CXCL10, CXCR4/CXCR7/CXCL12, CXCR6/CXCL16, CCR2/CCL2, CCR5/CCL5 and GBM的临床前和临床研究中的CX3CR1/CX3CL1。，我们将靶向疗法作为单疗法，与护理标准相结合，抗血管生成治疗以及免疫疗法。我们发现临床前和临床研究中有许多拮抗剂，抗体，细胞和疫苗的治疗方法。此外，有针对性的疗法与其他已建立的治疗应用结合使用了最高的效率。新颖的趋化因子靶向therapies主要在临床前模型中进行了检查。但是，临床应用是吉祥的。因此，广泛研究最近开发的临床前方法至关重要。应在临床研究中研究有希望的临床前应用，以创建新的治疗方案并克服对GBM治疗的耐药性。
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简介 2020 年 9 月，美国国家科学院、美国国家医学院和英国皇家学会发布了一份重要报告，题为《可遗传人类基因组编辑 (HHGE)》。1 该报告是由 2018 年 11 月中国诞生基因编辑双胞胎的惊人报道引发的。由 18 名成员组成的 HHGE 委员会由两位杰出的人类遗传学家 Dame Kay E. Davies（牛津大学）和 Richard P. Lifton（洛克菲勒大学）共同担任主席，经过一年多的会议和审议编写了这份报告。它为在非常特殊的情况下并假设满足各种标准的情况下有限批准 HHGE 提供了一条转化途径。在世界卫生组织 (WHO) 的支持下，一个单独的委员会将很快发布一份关于 HHGE 的伦理和社会考虑的相关报告。在 HHGE 报告发布之前，过去几年已经发布了 60 多份与 HHGE 科学和伦理相关的伦理声明。2 然而，在几乎所有情况下，这些报告都在处理对无法存活的人类胚胎进行的初步研究实验提出的假设问题。这种情况在 2018 年 11 月发生了变化，当时有消息称双胞胎出生时携带 CCR5 基因座的生殖系工程变异。（据报道，第三个基因编辑儿童在 6 个月左右出生
利用已建立的基于生物信息学的方法，实现基因组变异驱动的结核病药物再利用
将结核病 (TB) 基因组变异转化为临床应用的一个主要挑战是整合与疾病相关的变异，并通过基因组驱动的药物再利用概念促进药物发现。在这里，我们利用两个已建立的基因组数据库，即全基因组关联研究 (GWAS) 和全表型关联研究 (PheWAS) 来识别与结核病相关的基因组变异，并进一步将其用于药物靶向基因。我们评估了 3.425 个与结核病相关的基因组变异，这些变异与 200 个结核病相关基因重叠。为了确定生物结核病风险基因的优先级，我们设计了一个计算机模拟流程，并利用基于六个功能注释（错义突变、顺式 -eQTL、生物过程、细胞成分、分子功能和 KEGG 分子通路分析）的成熟生物信息学方法。有趣的是，基于我们应用的六个功能注释，我们发现 14 个生物结核病风险基因与生物结核病风险基因的失调密切相关。因此，我们证明了 12 个药物靶基因与 40 种用于其他适应症的药物重叠，并进一步表明这些药物可能被重新用于治疗结核病。我们强调 CD44、CCR5、CXCR4 和 C3 是极有前途的拟议结核病靶点，因为它们与 SELP 和 HLA-B 相关，而 SELP 和 HLA-B 是功能注释上系统评分较高的生物结核病风险基因。总之，当前的研究揭示了与结核病发病机制有关的基因组变异作为生物结核病风险基因，并提供了结核病基因组学可能有助于药物发现的经验证据。
强硬性脊柱炎的患者具有成骨和细胞毒性势
抽象目标强直性脊柱炎（AS）是一种慢性炎症性风湿病，主要影响轴向骨架。外周受累（关节炎，肠炎和脑炎）和肌肉骨骼外表现，包括葡萄膜炎，牛皮癣和肠炎，发生在相关的患者中。是由局部炎症引起的慢性和严重背痛的原因，这可能导致破骨增生并最终导致脊柱融合。与人白细胞抗原-B27基因的缔合以及趋化因子水平升高的CCL17和CCL22在AS患者的血清中，导致我们研究CCR4 + T细胞在疾病发病机理中的作用。方法通过多参数流式细胞仪分析了从AS（n = 76）患者或健康供体患者的血液中分离出的（n = 76）患者的血液的CD8 + CCR4 + T细胞，并通过RNA测序评估了基因表达。根据治疗方案和当前疾病评分对患有AS进行分层的患者。结果CD8 + CCR4 + T细胞显示出独特的效应表型，并上调了炎症趋化因子受体CCR1，CCR5，CX3CR1和L-选择素CD62L，表明迁移能力的改变。CD8 + CCR4 + T表达CX3CR1的细胞具有增强的细胞毒性特征，表达了穿孔蛋白和颗粒酶B. RNA序列途径分析表明，来自活性疾病患者的CD8 + CCR4 + T细胞显着上调了促进osteogen openogen的基因，促进了osteogenogen的基因，促进了ostosogenogen，corne of os os ost ostosenty in As Fentialeasens。结论我们的结果阐明了一种新的分子机制，通过该机制，T细胞可以选择性地迁移到炎症基因座，促进新的骨骼形成并有助于AS中观察到的病理骨化过程。
框架和合法化人类基因编辑技术的法律法规：虚构的关键方面和功能
AurélieMahalatchimy，Pin Lau Lau，Phoebe Li，Mark Plear抽象基因编辑技术，即那些能够改变有机体DNA的人，是全球竞争的对象和国家和地区之间的监管种族。试图为用户提供足够的法律框架保护法律框架，但对于基因编辑技术的开发人员来说足够灵活。本文探讨了欧盟级法规对人类基因编辑技术的法律调节的构建中的想象，并确定了其三个关键相关方面：围绕自然性的紧张感；维护道德和道德；并追求医疗目标来保护人类健康。关注使用基因编辑技术与优生学和人类增强有关的问题产生了多方面的虚构。我们认为，尽管欧盟在内部市场方面具有强大的能力，但这种虚构的不仅限制了欧盟级别的监管，而且还试图确保其合法化。关键词欧盟；框架；基因编辑；想象力；法律;科学技术研究1。引言全球骚动是在2018年中国科学家He-kui 1的宣布之后，成功使用CRISPR 2来编辑了双胚胎的基因。所产生的双胞胎，名为Lulu和Nana的双胞胎，天生健康，据称CCR5基因改变了，使它们对人类免疫缺陷病毒（HIV）的抗性。最大的关注点之一是使用基因编辑3种技术来修改人类种系。4这是在美国（美国），英国（英国）和中国的科学家的国际暂停性的。
对干扰素刺激的脑炎症反应
目标。我们假设外周IFN刺激通过神经免疫性通讯的途径导致脑部炎症反应，这又导致疾病 - 行为和抑郁表型。我们旨在确定外围IFN刺激是否导致脑炎症反应，包括上调炎症细胞因子和趋化因子。背景。对失调的免疫功能和炎症在包括情绪障碍和痴呆症在内的精神疾病发病机理中的作用越来越兴趣。免疫机制除了为新的治疗途径提供希望外，还提供了一种研究机制的新方法。干扰素（IFN）在人类中的治疗与发生抑郁症的重大风险有关，无论是在治疗期间还是在暴露后的几年中发生复发的风险增加，但该机制尚不清楚。IFN刺激动物模型还可以提供对这一现象的见解，除了进一步了解免疫机制在精神病表型发展中的作用。方法。小鼠（n。42）在7天的时间内使用渗透泵或腹膜内注射暴露于IFN-α，IFN-gamma或媒介物对照。小鼠被疤痕，解剖大脑并提取RNA。使用实时定量聚合酶链反应（RTQPCR）确定大脑内炎症基因转录。 使用标准曲线和参考基因实现了绝对定量。 结果。 结论。使用实时定量聚合酶链反应（RTQPCR）确定大脑内炎症基因转录。使用标准曲线和参考基因实现了绝对定量。结果。结论。使用Mann-Whitney或ANOVA/Kruskal-Wallis确定统计显着性，具体取决于数据和组数量的不同性。IFNγ刺激与许多炎症细胞因子和化学胺的大脑上调有关，包括IL1β，TNFα，IL10，IFNγ，CCL2，CCL5，CCL5，CCL19，CXCL10和CCR5。 但是，出乎意料的是，我们没有发现IFNα刺激与脑炎症转录变化相关。 这项工作证明了对周围IFNγ刺激的脑炎症反应。 包括上调的趋化因子在内的炎症性产生表明，在血液脑屏障中募集白细胞可能是免疫反应的一部分。 使用现有组织的进一步实验将探索是否在脑实质内存在结构/细胞变化。 该组中的进一步实验将寻求证明IFN治疗是否与疾病行为相关，以确定这是否是临床上有意义的模型。 令人惊讶的是，我们没有看到IFNα处理组的类似变化，这需要进一步研究。 资金：格拉斯哥大学，萨克勒信托基金会IFNγ刺激与许多炎症细胞因子和化学胺的大脑上调有关，包括IL1β，TNFα，IL10，IFNγ，CCL2，CCL5，CCL5，CCL19，CXCL10和CCR5。但是，出乎意料的是，我们没有发现IFNα刺激与脑炎症转录变化相关。这项工作证明了对周围IFNγ刺激的脑炎症反应。包括上调的趋化因子在内的炎症性产生表明，在血液脑屏障中募集白细胞可能是免疫反应的一部分。使用现有组织的进一步实验将探索是否在脑实质内存在结构/细胞变化。该组中的进一步实验将寻求证明IFN治疗是否与疾病行为相关，以确定这是否是临床上有意义的模型。令人惊讶的是，我们没有看到IFNα处理组的类似变化，这需要进一步研究。资金：格拉斯哥大学，萨克勒信托基金会
特刊
选择配子捐献者 2 或堕胎 3，这些也将被纳入“基因选择”的概念。选择范围可能不仅涵盖具有直接治疗意义的特征，还可能涵盖与健康无关的特征，例如气色，甚至看似中性的特征，例如眼睛颜色。目前，大多数父母的选择在科学上都是不可能的，但最终它们将在（不久的？）未来成为可能，从而引发有关这些问题的争论。奇怪的是，一些看起来过于未来化的基因选择实际上即将成为现实。例如，科学界已经知道，当 CCR5 基因失活时（正如贺建奎对中国双胞胎露露和娜娜进行的臭名昭著的实验中发生的那样） 4 它可以提高学习能力。 5 本文将仅讨论父母选择与健康无关（至少不是直接）的孩子特征的选择，以下将其定义为非健康相关生殖决策 (NHRRD)。主流学者 6 认为，父母应该被允许选择与后代健康相关的特征（例如，堕掉严重畸形的胎儿，或为孩子选择某种性别以避免与异性相关的疾病），但不允许选择其他类型的特征。世界各地的立法者倾向于采用这种解决方案。本文将重点分析欧洲国家，但也会提及其他司法管辖区（第 2 部分）。本文将首先分析通常反对 NHRRD 的论点，即优生学、遗传多样性的丧失、遗传歧视、将儿童商品化，使儿童成为父母意愿的对象、对儿童自由发展（开放未来的权利）的限制，以及自然因素优于人造因素。正如本文将要证明的那样，这些论点都没有真正的实质内容（第 3 部分）。受到经典论证失败的鼓舞，一些作者（约翰·罗伯逊的立场在这方面堪称典范）7 认为，NHRRD 并没有受到这些论证的削弱，
文章 嵌合化可实现基因合成和可定制 TALE 效应的慢病毒递送
摘要：基于黄单胞菌转录激活因子样效应 (TALE) 的 DNA 结合结构域 (DBD) 的设计效应是强大的序列特异性工具，因其在编辑基因组、转录组以及最近的表观基因组方面的特异性而享有盛誉。然而，组成 DBD 的 TALE 阵列的重复结构阻碍了它们作为基因合成产物的生成，并阻止了使用慢病毒载体 (LV)（一种广泛用于人类基因治疗的系统）递送基于 TALE 的基因。为了克服这些限制，我们旨在通过引入足够的多样性来嵌合编码 TALE-DBD 的 DNA 序列，以促进它们的基因合成和实现慢病毒递送。为此，我们用来自细菌伯克霍尔德菌的 TALE 样单元替换了 17 个黄单胞菌 TALE 重复序列中的 3 个。这与整个 DBD 中的广泛密码子变异和特定氨基酸替换相结合，以最大限度地提高重复序列内和重复序列间的变异性。我们证明，使用传统的 Golden Gate 克隆策略或基因合成可以轻松生成嵌合 TALE。此外，嵌合化使得使用慢病毒载体递送基于 TALE 的设计核酸酶、转录组和表观基因组编辑器成为可能。当以质粒 DNA 递送时，靶向 CCR5 和 CXCR4 基因座的嵌合 TALE 在人体细胞中显示出类似的活性。然而，基于 TALE 的转录激活因子的慢病毒递送仅在嵌合形式下才成功。同样，递送嵌合的 CXCR4 特异性表观基因组编辑器会导致内源性 CXCR4 表达快速沉默。总之，基于 TALE 的 DBD 的广泛密码子变异和嵌合使得设计 TALE 的生成和慢病毒递送变得简单，因此有利于这些工具的临床应用，以精确编辑基因组、转录组和表观基因组。
基于LPS去除的钩端螺旋体疫苗开发新策略
钩端螺旋体属的致病螺旋体是钩端螺旋体病的病原体。针对钩端螺旋体感染的细胞疫苗通常主要引起针对制剂中存在的血清型的 LPS 抗原的反应。没有合适的蛋白质候选物能够替代全细胞疫苗，因此需要新的疫苗开发方法来改善钩端螺旋体病的预防。我们的目标是开发一种基于 LPS 去除和蛋白质抗原暴露保护的独立于血清型的全细胞疫苗，以评估单价或双价疫苗对仓鼠同源和异源毒性钩端螺旋体的保护能力。钩端螺旋体经过热灭活，或用丁醇进行 LPS 提取，在某些情况下用甲醛进一步灭活。用同源或异源强毒血清型对仓鼠进行免疫和攻击，从幸存者身上采集血液和器官进行细菌定量、趋化因子评估，并通过蛋白质印迹分析血清抗体反应性和交叉反应性。用血清型 Copenhageni 或 Canicola 的热疫苗或低 LPS 疫苗免疫可使受到同源强毒细菌攻击的动物获得 100% 的保护。值得注意的是，与全细胞疫苗不同，用血清型 Canicola 生产的低 LPS 疫苗在受到强毒 Copenhageni 血清型的异源攻击时仅提供部分保护。用二价制剂免疫可使受到强毒血清型 Canicola 攻击的免疫动物获得 100% 的保护。生产的所有疫苗都能够消除受到攻击动物肾脏中的细菌。所有疫苗均能产生能够识别疫苗制剂中不存在的血清型抗原的抗体。所有免疫动物的 IFN γ、CXCL16、CCL5、CXCL10、CXCR6 和 CCR5 转录本均增加。结论：我们的结果表明，降低 LPS 的二价疫苗可能是一种针对异源性强毒血清型的有趣保护策略。除了理想的多价保护外，低 LPS 疫苗由于预期较低的致病性而特别有前景。
单核细胞募集的治疗性抑制可防止检查点抑制剂诱导的肝炎
抽象的背景检查点抑制剂诱导的肝炎（CPI-HEPATIS）是扩大CPI在癌症免疫疗法中使用CPI的新问题。在这里，我们开发了一种小鼠模型来表征CPI-肝炎的机制，并以治疗方法靶向推动这种病理学的关键途径。方法C57BL/6野生型（WT）小鼠用Toll-like受体（TLR）9激动剂（TLR9-L）进行肝启动，结合抗胞毒性T型T型脂肪毒素T型脂肪蛋白抗原-4（CTLA-4）以及抗抗细胞buffered sarine sarine sarine sarine sarine sarine sarine sarine 1（pd-1（pd-1）（pd-1（pd-1）控制长达7天。流式细胞仪，组织学/免疫荧光和信使RNA测序用于表征肝髓样/淋巴样子群和炎症。通过血浆丙氨酸转氨酶（ALT）和细胞角蛋白-18（CK-18）测量评估肝细胞损伤。在RAG2 - / - 和CCR2 RFP/RFP转基因小鼠中进行了CPI-肝炎的体内研究，并遵循抗CD4，抗CD8或Cenicriviroc（CVC; CVC; CCR2/CCR2/CCR5拮抗剂）治疗。结果CPI与TLR9-L诱导的肝脏病理的共同给药非常类似于人类疾病，随着颗粒酶B + perforin + CD8 + CD8 + T细胞和CCR2 +单核细胞的浸润和聚类增加，治疗后7天。这伴随着围绕这些簇，Alt和CK-18血浆水平升高的凋亡肝细胞。肝RNA测序鉴定出关键信号通路（JAK-STAT，NF-κB）和细胞因子/趋化因子网络（IFNγ，CXCL9，CCL2/ CCR2）是CPI-肝炎的驱动因素。使用此模型，我们表明CD8 + T细胞介导了实验性CPI-HEPATIS中的肝细胞损伤。然而，它们的肝募集，聚类和细胞毒性活性取决于CCR2 +单核细胞的存在。在CCR2 RFP/RFP小鼠中不存在肝单核细胞募集，而CCR2通过CVC治疗在WT小鼠中抑制CCR2能够防止发展并逆转实验性的CPI-肝炎。结论这种新建立的小鼠模型为CPI-肝炎的体内机械研究提供了一个平台。使用该模型，我们证明了肝脏抑制性CCR2 +单核细胞与组织损害CD8 + T细胞相互作用在CPI-肝炎发病机理中的核心作用，并突出了CCR2抑制作用作为一种新型的治疗靶标。