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CD226- 人类调节性 T 细胞表现出增强的稳定性...
此前，过继细胞疗法 (ACT) 一直试图通过流式激活细胞分选 (FACS) 和体外扩增外周血中的 CD4+CD25+CD127lo/- Treg 来预防 1 型糖尿病 (T1D) 患者的自身免疫。然而，这种方法会产生表型稳定、胸腺来源的 FOXP3+/Helios+ (tTreg) 和不稳定、外周来源的 FOXP3+Helios- Treg (pTreg) 的异质群体。在这里，我们提出了一种使用 CD4+CD25+CD226- 谱系 FACS 分离 Treg 的新策略，其中 tTreg 的比例增加。流式细胞术评估典型谱系决定转录因子表明，与 CD127- Treg 相比，分离的 CD226- Treg 产生的 tTreg 百分比更高，而 pTreg 百分比更低，无论是在体外扩增 14 天之前 (tTreg：+∆4.70%，pTreg：-∆1.10%) 还是之后 (+∆3.57%，-∆4.43%)。扩增后，与 CD127- Treg 相比，CD226- Treg 显示出改变的细胞因子谱，其特征是细胞外 TGFb1 表达增加 (1.87 倍) 和细胞内 TGFb1 (1.15 倍) 表达增加，而 IL-10 (0.83 倍)、IFNg (0.86 倍)、IL-17A (0.92 倍) 和 TNFa (0.79 倍) 表达降低。 CD226- Tregs 表现出比 CD127- Tregs 更强的体外抑制作用（1:1 Treg:PBMC 比例时为 +∆22.0%）。CRISPR-Cas9 敲除 (KO) CD226 支持 CD226 在谱系不稳定性中的作用，与未编辑的 CD127- Treg 对照相比，CD127- CD226 KO Tregs 显示出更高的 tTreg（+∆39.0%）和更低的 pTreg（-∆13.9%）百分比。这些数据表明 CD226- Tregs 具有更高的表型稳定性，并且具有更强的体外抑制能力，这对 ACT 在预防或中止 T1D 方面具有重要意义。
肠道菌群和代谢产物与免疫检查点抑制剂治疗的不可切除的肝细胞癌
摘要在理解免疫检查点在允许肿瘤规避免疫系统方面的作用方面的最新进展已导致成功的治疗策略，从而从根本上改变了肿瘤学实践。到目前为止，仅批准了针对两个检查点目标的免疫疗法，即CTLA-4和PD-L1/PD-1。抗体阻断这些靶标至少通过缓解T细胞共刺激受体CD28的抑制至少部分增强了抗肿瘤T细胞的功能。这些成功激发了人们对识别可能单独或与现有免疫疗法一起靶向的其他途径的浓厚兴趣。这样的免疫检查点轴由PVR/Nectin家族的成员组成，其中包括具有Ig和免疫受体酪氨酸抑制域（Tigit）的抑制性受体T细胞免疫受体。有趣的是，Tigit可以调节与CD28并行工作的第二个共刺激受体CD226的活性。目前在临床发育的各个阶段中有超过二十个Tigit的封闭抗体，这证明了调节这种途径以增强抗肿瘤免疫反应的希望。在这篇综述中，我们讨论了Tigit作为检查点抑制剂的作用，它与激活的反受体CD226的相互作用，以及其作为癌症免疫疗法下一个进步的状态。
靶向 CD96 可通过增强宫颈癌中的 CD8+ TIL 功能来克服 PD-1 阻断耐药性
摘要 背景 复发性和晚期宫颈癌 (CC) 的预后仍然很差，因此需要新型疗法来治疗。尽管针对程序性细胞死亡蛋白 1 (PD-1) 通路的疗法已被批准用于治疗 CC，但很大一部分患者表现出先天性耐药性。联合使用检查点抑制剂可以增强其疗效。方法 从 CC 患者获取血液样本、肿瘤标本和瘤周 (PT) 组织。通过流式细胞术分析 CC 标本中 CD8+ T 细胞的抑制性受体表达和表型分析。通过免疫组织化学和免疫荧光测量肿瘤细胞表达的 CD96 配体。通过基于 CC 标本单细胞培养的离体治疗试验评估对派姆单抗的敏感性。使用离体治疗试验和人乳头瘤病毒阳性 TC-1 异种移植小鼠模型在体内探索 PD-1 和/或 CD96 阻断的疗效。结果我们发现对 PD-1 阻断不敏感的 CC 患者的 CD8+ 肿瘤浸润淋巴细胞 (TIL) 上 CD96 表达升高。这些表达 CD96 的 CD8+ TIL 通常共表达 PD-1。来自 scRNA-seq 数据的 CD96+CD8+/CD96−CD8+ T 细胞基因特征的比例与宫颈鳞状细胞癌和宫颈腺癌患者的不良生存率显着相关。与血液和 PT 组织相比，与 CD96 竞争的共刺激受体 CD226 在肿瘤中下调。CD96 和具有 Ig 和 ITIM 结构域的 T 细胞免疫受体 (TIGIT) 在肿瘤内 CD8+ T 细胞上上调。CD226/CD96/TIGIT 信号配体在 CC 肿瘤组织中广泛表达。表型分析显示，PD-1+CD96+CD8+ TIL 表现出终末衰竭效应表型，T 细胞免疫球蛋白黏蛋白受体 3 (TIM-3) 和颗粒酶 B (GZMB) 水平高，促炎细胞因子和细胞毒性分子水平极低。PD-1+CD96 细胞表现出前体衰竭表型，TCF-1 阳性。PD-1 阻断后，CD8+ TIL 进一步上调 CD96。CD96 阻断治疗显著增强了 PD-1 阻断，从而抑制肿瘤生长，并改善小鼠和 CC 标本模型中 CD8+ TIL 的功能。
利用细胞毒性颗粒胞吐作用增强T细胞启动双特异性抗体疗法的功效
T细胞吸引双特异性抗体（T-bsAb，也称为咬合）疗法已成为一种针对多发性骨髓瘤的强大治疗方法。鉴于T-bsAb治疗将内源性T细胞重定向以消除肿瘤细胞，因此，重新激发功能失调的T细胞可能是提高T-bsab功效的潜在方法。虽然各种免疫刺激细胞因子可以增强效应T细胞功能，但对于T-bSAB疗法的最佳细胞因子治疗尚未固定，部分原因是由于关注了由异形干扰素（IFN） - γγ驱动的细胞因子释放综合征。在这里，我们在功能上筛选免疫刺激性细胞因子，以确定T-bsab治疗的理想组合伴侣。此AP揭示了白介素（IL）-21作为潜在的免疫刺激性细胞因子，具有增强T-bsAb介导的颗粒酶B和perforin的释放的能力，而无需增加IFN-γ释放。转录组分析和功能表征强烈支持IL-21选择性地靶向细胞毒性颗粒胞外增生途径，但不能靶向促炎反应。值得注意的是，IL-21调节了细胞毒性效应功能的多个步骤，包括上调共激活CD226受体，增加细胞毒性颗粒，并在免疫突触中促进细胞毒性颗粒的递送。的确，T-bsab介导的骨髓瘤杀伤是细胞毒性颗粒依赖性的，IL-21启动显着增强了细胞毒性活性。此外，体内IL-21处理可在骨髓T细胞中诱导细胞毒性效应子重编程，显示出协同的抗肌瘤作用与T-BSAB治疗结合使用。一起，通过IL-21利用细胞毒性颗粒胞吐途径可能是通过T-BSAB治疗获得更好反应的潜在方法。
脊髓灰质炎病毒受体（PVR）样蛋白共信号网络
免疫检查点分子又称共信号分子，是细胞表面的关键分子，通过促进（共刺激分子）或抑制（共抑制分子）信号来控制免疫细胞反应。这些分子已被研究多年。免疫检查点药物在临床上的应用为癌症患者带来了希望。近来，人们发现了脊髓灰质炎病毒受体（PVR）样蛋白共信号网络，该网络涉及多个免疫检查点受体，即DNAM-1（DNAX辅助分子-1，CD226）、TIGIT（T细胞免疫球蛋白（Ig）和免疫受体酪氨酸抑制基序（ITIM））、CD96（T细胞活化、增加晚期表达（TACLILE））和CD112R（PVRIG），它们与其配体CD155（PVR/Necl-5）、CD112（PVRL2/nectin-2）、CD111（PVRL1/nectin-1）、CD113（PVRL3/nectin-3）和Nectin4相互作用。自然杀伤（NK）细胞和T细胞作为免疫系统的重要组成部分，在消除和杀死体内外来病原体和异常细胞方面发挥着至关重要的作用。近年来，越来越多的证据表明，这一新型共信号网络轴在与配体结合后共刺激和共同抑制NK细胞和T细胞活化以清除癌细胞，这一活性可能成为癌症免疫治疗的有效靶点。本文综述了这一新型共信号网络的最新研究进展，简要概述了该共信号网络的结构，受体与配体结合后所涉及的信号级联和机制，以及该新型共信号网络如何共刺激和共同抑制NK细胞和T细胞活化以进行癌症免疫治疗。此外，本综述全面总结了这一新网络在临床前试验和临床试验中的应用。本综述为癌症治疗提供了一种新的免疫治疗策略。