XiaoMi-AI文件搜索系统
World File Search SystemCD226
肠道菌群和代谢产物与免疫检查点抑制剂治疗的不可切除的肝细胞癌
摘要在理解免疫检查点在允许肿瘤规避免疫系统方面的作用方面的最新进展已导致成功的治疗策略，从而从根本上改变了肿瘤学实践。到目前为止，仅批准了针对两个检查点目标的免疫疗法，即CTLA-4和PD-L1/PD-1。抗体阻断这些靶标至少通过缓解T细胞共刺激受体CD28的抑制至少部分增强了抗肿瘤T细胞的功能。这些成功激发了人们对识别可能单独或与现有免疫疗法一起靶向的其他途径的浓厚兴趣。这样的免疫检查点轴由PVR/Nectin家族的成员组成，其中包括具有Ig和免疫受体酪氨酸抑制域（Tigit）的抑制性受体T细胞免疫受体。有趣的是，Tigit可以调节与CD28并行工作的第二个共刺激受体CD226的活性。目前在临床发育的各个阶段中有超过二十个Tigit的封闭抗体，这证明了调节这种途径以增强抗肿瘤免疫反应的希望。在这篇综述中，我们讨论了Tigit作为检查点抑制剂的作用，它与激活的反受体CD226的相互作用，以及其作为癌症免疫疗法下一个进步的状态。
CD226- 人类调节性 T 细胞表现出增强的稳定性...
此前，过继细胞疗法 (ACT) 一直试图通过流式激活细胞分选 (FACS) 和体外扩增外周血中的 CD4+CD25+CD127lo/- Treg 来预防 1 型糖尿病 (T1D) 患者的自身免疫。然而，这种方法会产生表型稳定、胸腺来源的 FOXP3+/Helios+ (tTreg) 和不稳定、外周来源的 FOXP3+Helios- Treg (pTreg) 的异质群体。在这里，我们提出了一种使用 CD4+CD25+CD226- 谱系 FACS 分离 Treg 的新策略，其中 tTreg 的比例增加。流式细胞术评估典型谱系决定转录因子表明，与 CD127- Treg 相比，分离的 CD226- Treg 产生的 tTreg 百分比更高，而 pTreg 百分比更低，无论是在体外扩增 14 天之前 (tTreg：+∆4.70%，pTreg：-∆1.10%) 还是之后 (+∆3.57%，-∆4.43%)。扩增后，与 CD127- Treg 相比，CD226- Treg 显示出改变的细胞因子谱，其特征是细胞外 TGFb1 表达增加 (1.87 倍) 和细胞内 TGFb1 (1.15 倍) 表达增加，而 IL-10 (0.83 倍)、IFNg (0.86 倍)、IL-17A (0.92 倍) 和 TNFa (0.79 倍) 表达降低。 CD226- Tregs 表现出比 CD127- Tregs 更强的体外抑制作用（1:1 Treg:PBMC 比例时为 +∆22.0%）。CRISPR-Cas9 敲除 (KO) CD226 支持 CD226 在谱系不稳定性中的作用，与未编辑的 CD127- Treg 对照相比，CD127- CD226 KO Tregs 显示出更高的 tTreg（+∆39.0%）和更低的 pTreg（-∆13.9%）百分比。这些数据表明 CD226- Tregs 具有更高的表型稳定性，并且具有更强的体外抑制能力，这对 ACT 在预防或中止 T1D 方面具有重要意义。