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CD4 T 细胞动力学影响溶瘤疱疹病毒和 BRAF 抑制剂联合治疗黑色素瘤的免疫反应
摘要 背景 单纯疱疹病毒 (HSV) 溶瘤病毒疗法和 BRAF 抑制剂 (BRAFi) 联合治疗是 BRAF 突变黑色素瘤有前途的免疫原性治疗方法，但需要更好地了解联合治疗的免疫生物学，以提高免疫检查点抑制剂 (ICI) 的益处。 方法 使用 BRAF V600E 驱动的小鼠黑色素瘤模型，我们在免疫功能正常的 C57BL 小鼠中测试了 HSV/BRAFi 的免疫原性。除了标准 FACS 分析外，我们还使用了“细胞动力学和活动计时器”系统，它可以分析不同 T 细胞亚群的时间动态。这些免疫数据用于指导三联疗法的 ICI 选择，然后使用转录组学进一步表征其效果。 结果 在 HSV 中添加 BRAFi 治疗可改善体内抗肿瘤作用，但没有改善体外抗肿瘤作用。免疫表征表明 HSV 或双重治疗导致肿瘤内 Treg 减少，尽管具有更活跃的表型，同时具有更多的效应 CD8 +T 细胞。Tocky 分析进一步表明，HSV/BRAFi 双重治疗降低了 Treg 和常规 CD4+ 亚群中的 Tocky 信号（反映与同源抗原的结合），但没有降低 CD8 + 细胞中的 Tocky 信号。然而，与常规 CD4 + 相比，治疗期间与抗原保持频繁接触的 Treg 百分比更高，反映了 CD4 + 区室内抑制功能优于效应功能。与肿瘤生长减少相关的唯一 T 细胞亚群是 Tocky 信号阳性的常规 CD4+，支持它们的治疗作用。靶向 CD25 高、抗原结合的 Treg 与消耗性抗 CD25 ICI，在三联疗法中 100% 的小鼠中实现了完全治愈。转录组分析证实，在 HSV/BRAFi 中添加抗 CD25 后，Foxp3 减少，同时反映干扰素信号传导和细胞毒性活性的基因表达增加。结论 HSV/BRAFi 联合疗法是 BRAF 突变型黑色素瘤的免疫原性疗法，但不能完全控制肿瘤。双重治疗导致 T 细胞发生变化
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癌症免疫和癌症免疫疗法
增加和抗癌作用并不能诱导抗癌作用，而由于野生IL-2和IL-2受体β /γ链中的结合力弱结合力而被操纵以与α链结合的粘合剂有效抑制CD8 T细胞和肿瘤的生长。使用抗PD-1靶抗体治疗时，还显示出改善的肿瘤生长抑制。- 特别是，CD8 T细胞同时表达IL-2受体α-链CD25和PD-1
抗治疗的Pemphigus dufgaris
方法：在这里，我们报告了一名62岁的患者，患有慢性衰弱和顽固性的pemphigus未反应以前的几种治疗，他们在32周内接受了Apremilast治疗。通过酶 - 链接免疫吸附测定法（ELISA）评估了脱木蛋白自身抗体水平，而疾病严重性和质量通过自身免疫性发子皮肤疾病强度评分（ABSIS）评估。试图解释apremilast在Pemphigus中的影响，外周血单核细胞（PBMCS）wereAnalyAsyAlyazedforthedurationFortmentMenty by loplycialtrytrytrytrytribution fortheDistribution forpecializedt cellizedt cellsets。通过CCR6，CXCR3和CXCR5表达CD4 + T细胞的CCR6，CCR6，CCR6，CCR6，CCR6，CCR6，CCR6，CCR6，CCR6，CCR6，CCR6，CCR6，CCR6，CCR6，CCR6，CCR6，CCR6，CCR6，TFH2，TFH17和TFH17.1，分析了循环T辅助器（Th）1，Th）1，Th2，Th2，Th17，Th17，Th17，Th17.1和T卵泡助手（TFH）1，TFH2，TFH17和TFH17.1。此外，基于CXCR5，CD127和CD25的不同表达，我们分析了T调节（Treg）和T卵泡调节（TFREG）室。
通过组合αCTLA-4和αPD-1阻滞剂的组合克服对具有高肿瘤诱导的中性粒细胞水平的MMR缺陷肿瘤αPD-1的抗性
抽象背景临床研究突出了抗编程死亡1（αPD-1）单克隆抗体在DNA不匹配修复缺陷型（MMRD）肿瘤患者中的功效。但是，MMRD癌对αPD-1治疗的反应性是高度异质的，并且这种可变性的起源尚未完全了解。方法4T1和CT26小鼠肿瘤细胞系被MMRD基因MSH2灭活，从而导致细胞串行传递后大量突变积累。插入/缺失事件和突变载荷通过整个外显子组测序评估。用高度突变的MMRD肿瘤或亲本肿瘤的小鼠用αPD-1处理，并监测肿瘤体积。通过流式细胞仪，在肿瘤微环境和血液中动态评估了免疫细胞类型的丰度。中性粒细胞，并用αCD25或抗胞毒性T淋巴细胞 - 相关蛋白4（αCTLA-4）抗体减少调节T（Treg）细胞群。回顾性地鉴定出接受了免疫检查点封锁治疗的MMRD肿瘤患者，并评估了中性粒细胞淋巴细胞比率（NLR）并检查与临床益处的相关性。通过概括了不同小鼠肿瘤模型中的错配修复缺乏的结果，我们揭示了循环肿瘤诱导的嗜中性粒细胞（TIN）升高的超充血MMRD肿瘤阻碍对αPD-1单一疗法的反应。重要的是，使用αLY-6G抗体耗尽TIN可减少Treg细胞并恢复αPD-1响应。结论锡在MMRD肿瘤中违反αPD-1的功效。相反，通过αCD25或αCTLA-4抗体靶向TREG细胞有限的外围锡积累，并在αPD-1耐药的MMRD肿瘤中引起反应，从而突出了TIN和TREG细胞之间的串扰。因此，αPD-1+αCTLA-4组合克服了含有MMRD肿瘤的小鼠中对αPD-1的抗抗性。最后，在人类（高卫星不稳定性）/ MMRD肿瘤的队列中，我们发现NLR比的早期治疗变化可能会预测对αPD-1治疗的耐药性。由于αCTLA-4可能限制锡的积累，因此αPD-
纯和功能γδT细胞的隔离和扩展
source identifier dilution mouse anti human IFN- PE Biolegend 502509 1:100 mouse anti human TNF- Pe-Cy7 BD 557647 1:100 mouse anti human/mouse granzyme B BV421 Biolegend 396414 1:150 mouse anti human V 1 TCR PE eBioscience 12-5679-42 1:100 mouse anti human V 2 TCR PE Biolegend 331408 1:200 mouse anti human V 2 TCR APC Biolegend 331418 1:200 mouse anti human CD3 BV510 BD 563109 1:200 mouse anti human CD25 BV605 BD 562661 1:100 mouse anti human CD27 PE-Cy7 Invitrogen 25-0279-42 1:200 mouse anti human CD45RA PE BD 555489 1：200小鼠抗人CD69 BUV395 BD 564364 1：200小鼠抗人CD137 BUV661 BD 741642 1：200 231
基因设计的巨噬细胞持续存在于实体瘤中，并局部提供治疗蛋白以激活免疫反应
背景我们设计了未分离的外周血单核细胞（PBMC），以充当抗原呈递细胞（APC），产生有效的CD8+ T细胞反应。我们研究了基于PBMC的癌症与靶向白细胞介素2变体（IL2V）的综合疗效；抗细胞死亡蛋白1（MUPD1-IL2V）和抗纤维细胞激活蛋白（MUFAP-IL2V）。方法，我们使用微流体细胞工程系统（CellSqueeze®）生成了基于PBMC的癌症疫苗，该系统促进了直接的胞质抗原递送，并在PBMC中启用细胞子组以充当APC。所使用的免疫细胞因子包含与抗体相关的基质或免疫细胞（分别为AFAP和APD-1）拟合抗体的IL2V，并具有修饰的FCR结合。与野生型IL-2相比，IL2V部分仅消除了与IL-2RA（CD25）的结合，仅导致IL-2RGB结合，从而完全维持对NK和CD8+ T细胞的活性，同时避免TREG活性和CD25介导的毒性。Results In the murine TC-1 HPV tumor model, SQZ-PBMC- based vaccines show efficacy as monotherapy (1e6 cells admin- istered iv on day 14 post-tumor implant), while SQZ combi- nation therapy with targeted immunocytokines, muPD1-IL2v and muFAP-IL2v (2 mg/kg or 1 mg/kg, respectively, adminis-在第21、28和35天的肿瘤植入物中进行了IV，这显着延迟了肿瘤的生长，并改善了鼠TC-1 HPV肿瘤模型的生存率。在一项机械研究中，SQZ-PBMC与MUPD1-IL2V结合使用，导致肿瘤内抗原特异性CD8+ T细胞的扩张增加组合治疗组的中位生存期在肿瘤后第84天保持不确定，而单一治疗治疗组的中位生存时间分别计算出MUFAP-IL2V，MUPD1-IL2V和SQZ单一疗法组的中位生存时间为36.5、42和70天。初始肿瘤清除率后，无肿瘤的小鼠（SQZ单一疗法的2/12只动物；用MUFAP-IL2V进行SQZ的8/12只动物；与MUFAP-IL2V的动物； 11/11动物，用于使用MUPD1-IL2V的SQZ进行SQZ，第84天都重新挑选了第84天，并至少在肿瘤后至少恢复了7周后，并在静止后响应了7周，建议静止后的静力，建议静止量。
淋巴系统恶性肿瘤中的调节性 T 细胞 (Treg) 以及新疗法的影响
调节性 T 细胞 (Treg) 通过控制免疫反应来维持免疫稳态。它们的特征是同时表达 FoxP3、CD25 和抑制性受体，例如 PD-1 和 CTLA-4。Treg 是预防自身免疫的关键因素，在癌症中失调，促进肿瘤免疫逃逸。B 细胞淋巴恶性肿瘤是一组具有异质性分子特征和临床病程的疾病。B 细胞淋巴恶性肿瘤患者的 Treg 水平升高，并与临床结果相关。在这篇综述中，我们讨论了研究 B 细胞淋巴恶性肿瘤中 Treg 免疫生物学的研究，重点关注临床相关性、积累机制、表型和功能。总体趋势表明，Treg 可以直接由肿瘤细胞诱导并被招募到肿瘤微环境中，在那里它们抑制抗肿瘤免疫以促进疾病进展。此外，我们重点介绍了一些研究，这些研究表明 Treg 可以通过新型治疗剂（例如免疫检查点阻断和靶向疗法）进行调节。新疗法破坏 Treg 可能有益于恢复免疫能力，但与不良事件的发生有关。在未来，实现这两种结果之间的平衡的策略对于提高治疗效果和安全性至关重要。
αvβ3 整合素检查点对于有效的 TH2 细胞因子极化和增强抗原特异性免疫至关重要
幼稚 CD4 + T 淋巴细胞最初经历抗原特异性激活以促进广谱反应，然后采用由细胞间微环境线索形成的定制细胞因子表达谱，从而导致以病原体为中心的模块化细胞因子反应。白细胞介素 (IL)-4 诱导的 Gata3 上调对于与抗蠕虫免疫和错误引导的过敏性炎症相关的 T 辅助细胞 2 (TH 2) 极化很重要。其他微环境因素是否参与其中尚不清楚。使用全小鼠基因组 CRISPR-Cas9 筛选，我们发现了 α v β 3 整合素在 TH 2 细胞分化中以前未被重视的作用。幼稚 CD4 + T 细胞的低水平 α v β 3 表达通过促进 TT 细胞聚集和 IL-2/CD25/STAT5 信号传导促进了泛 T 细胞活化。随后，IL-4/Gata3 诱导的 α v β 3 选择性上调允许 TH 2 细胞间 α v β 3-Thy1 相互作用，增强 mTOR 信号传导，支持分化并促进 IL-5/IL-13 产生。在小鼠中，α v β 3 是有效的过敏原驱动的抗原特异性肺 TH 2 细胞反应所必需的。因此，表达 α v β 3 的 TH 2 细胞形成多细胞工厂来传播和扩增 TH 2 反应。