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基于口服沙门氏菌疫苗的作用机理预防和反向NOD小鼠中的1型糖尿病
摘要：前胰岛素（PPI）和免疫调节剂（TGFβ +IL10）的联合疗法通过遗传改性的沙门氏菌和抗CD3口服，抗CD3促进了NOD小鼠的葡萄糖平衡。修饰沙门氏菌细菌以表达与细菌启动子控制的糖尿病相关的抗原PPI以及过表达的免疫调节分子。该疫苗限制自动糖尿病的可能作用机制仍然不确定。在小鼠中，疫苗阻止并逆转了持续的糖尿病。疫苗介导的有益作用与脾脏和治疗小鼠的抗原抗原特异性CD4 + CD25 + FOXP3 + Treg，CD4 + CD49B + LAG3 + TR1细胞和耐受性树突状细胞（TOL-DC）相关。尽管如此，对沙门氏菌感染的免疫反应并未改变。此外，疫苗作用与胰岛浸润淋巴细胞的降低和胰岛β细胞质量增加有关。这与耐多因子（IL10，IL2和IL13）和趋化因子配体2（CCL2）（CCL2）以及炎性细胞因子（IFNγ，GM-CSF，IL6，IL6，IL12和TNFα）和趋化因子（CXCL1和CXCL1，CXCL1，CXCL1，CXCL1，CXCL1，CXCCL1，CXCCL1，CXCCL1和CXCL1，CXCCL1，CCL1，CCL1，CCL1，CCL1，CCL1和CXCL1，这都与降低的血清水平水平和趋化因子配体2（CCL2）（CCL2）（CCL2）和降低有关。 总体而言，数据表明，基于沙门氏菌的疫苗可调节免疫反应，减少炎症，并促进对参与自身免疫性糖尿病的抗原的耐受性。这都与降低的血清水平水平和趋化因子配体2（CCL2）（CCL2）（CCL2）和降低有关。总体而言，数据表明，基于沙门氏菌的疫苗可调节免疫反应，减少炎症，并促进对参与自身免疫性糖尿病的抗原的耐受性。
CAR 能加速 Treg 的生长吗？嵌合抗原受体 Treg 可诱导移植耐受性
Treg 代表具有抑制能力的 CD4 + CD25 + 细胞的独立 T 细胞谱系 4,5，其在胸腺中生成 (tTreg) 并控制对自身抗原的耐受性，或来自外周 CD4 + T 细胞 (pTreg) 并控制对外来抗原的免疫反应。6-8 通过主转录因子叉头框蛋白 P3 (FoxP3) 的转基因表达以及体外 CD3/CD28、IL-2、雷帕霉素和 TGF- β 的刺激，可以将幼稚 CD4 + T 细胞诱导成为 Treg，也称为 iTreg。9,10 tTreg 的发育和抑制功能由 FoxP3 决定；11 FoxP3 介导的 Treg 编程至关重要，因为 FoxP3 的功能丧失突变会消除 Treg 抑制能力，导致外周耐受性的丧失和严重的自身免疫。 12,13 tTreg 具有更稳定的表观遗传程序 14，并且相当不易回复为效应 CD4 + T 细胞，因为它们在 Treg 特异性去甲基化区域 (TSDR) 上表现出表观遗传稳定状态。15 这与 pTreg 和 iTreg 形成对比，后者缺乏 TSDR 去甲基化 16，具有转化为致病 CD4 + T 细胞亚群的固有风险。Treg 作用于多种促炎细胞，包括 T 细胞
肠道菌群的动态变化及其在非小细胞肺癌发展过程中的功能性宏基因组潜力
摘要：肠道菌群通过调节宿主代谢和免疫反应在肿瘤发病机理中起着重要作用，并且很少有研究重点是跟踪肺癌发作的肠道菌群变化。因此，我们研究的目的是结合临床前和临床研究，以彻底分析粪便中粪便中肺癌的特征，这将有助于早期诊断并预测肺癌的治疗功效。本研究的第一部分分析了非小细胞肺癌和健康受试者之间的粪便元基因组差异，这项工作的第二部分构建了一种鼠类肺癌模型，以监测肺癌进展过程中小鼠粪便宏基因组学和T细胞免疫学的变化。我们发现，肺癌和小鼠患有肺癌的小鼠的粪便微生物群发生了明显降低的微生物多样性和有益微生物的数量，潜在病原体的增加。与健康受试者相比，在人类和肺癌的小鼠中，Akkermansia Muciniphila的粪便水平和继发性胆汁酸代谢的肠道代谢模块均降低。脾肿大。脾细胞的流式细胞仪分析揭示了肺癌小鼠T细胞亚群比例的重大改变，其特征是CD4 + FOXP3 + CD25 +
新型造血祖细胞激酶1抑制剂KHK-6增强T细胞激活
抑制负调节剂在免疫细胞中的功能作用是开发免疫疗法的有效方法。 丝氨酸/苏氨酸激酶造血祖细胞激酶1（HPK1）参与T细胞受体信号传导途径，通过在Ser-376时通过其磷酸化诱导SLP-76的降解，从而减少了免疫反应，从而减轻了T细胞的活化。 有趣的是，一些研究表明，HPK1激酶活性的遗传消融或药理抑制通过增强T细胞激活和细胞因子产生来改善对CANS的免疫反应。因此，HPK1可能是基于T细胞的癌症免疫疗法的有前途的可药物目标。 为了增加针对癌细胞的免疫反应，我们设计和合成了KHK-6，并评估了其细胞活性以抑制HPK1并增强T细胞活化。 KHK-6抑制了HPK1激酶活性，IC 50值为20 nm，CD3/CD28诱导的SLP-76磷酸化在Ser-376上，KHK-6显着增强了CD3/CD228诱导的细胞因子的产生；表达CD69，CD25和HLA-DR标记的CD4 +和CD8 + T细胞的比例； SKOV3和A549细胞的T细胞介导的杀伤活性。 总而言之，KHK-6是一种新型的ATP竞争性HPK1抑制剂，可阻断SLP-76的HPK1下流流的磷酸化，从而增强了T细胞的功能激活。 总而言之，我们的研究表明KHK-6在抑制HPK1抑制免疫疗法的药物发现中的有用性。抑制负调节剂在免疫细胞中的功能作用是开发免疫疗法的有效方法。丝氨酸/苏氨酸激酶造血祖细胞激酶1（HPK1）参与T细胞受体信号传导途径，通过在Ser-376时通过其磷酸化诱导SLP-76的降解，从而减少了免疫反应，从而减轻了T细胞的活化。有趣的是，一些研究表明，HPK1激酶活性的遗传消融或药理抑制通过增强T细胞激活和细胞因子产生来改善对CANS的免疫反应。因此，HPK1可能是基于T细胞的癌症免疫疗法的有前途的可药物目标。为了增加针对癌细胞的免疫反应，我们设计和合成了KHK-6，并评估了其细胞活性以抑制HPK1并增强T细胞活化。KHK-6抑制了HPK1激酶活性，IC 50值为20 nm，CD3/CD28诱导的SLP-76磷酸化在Ser-376上，KHK-6显着增强了CD3/CD228诱导的细胞因子的产生；表达CD69，CD25和HLA-DR标记的CD4 +和CD8 + T细胞的比例； SKOV3和A549细胞的T细胞介导的杀伤活性。总而言之，KHK-6是一种新型的ATP竞争性HPK1抑制剂，可阻断SLP-76的HPK1下流流的磷酸化，从而增强了T细胞的功能激活。总而言之，我们的研究表明KHK-6在抑制HPK1抑制免疫疗法的药物发现中的有用性。
通过将应用程序设置从BD FACSymphony A5 SE细胞分析仪转移到BD FACSymphony S6 SE SE细胞分类器
图2。T细胞，B细胞，DC和NK细胞在CD45+细胞上门控。B细胞被鉴定为CD19+，然后鉴定出幼稚/成熟的CD27-IGD+ B细胞。浆膜（CD27+ CD20-）。经典的T细胞被鉴定为CD4+，CD8+或TCRγδ+，然后根据CD62L和CD45RA或CD45RO的表达来鉴定良好的T细胞子集，中心记忆和TN/SCM和TN/SCM和TN/SCM和TN/SCM和干细胞T细胞），CD45RA和CCR7（CD45RA和CCR7）（NAIS中心记忆，效率效应），效率不同） （茎记忆T细胞TSCM），CD127和CD25（Tregs）以及CD185和CD45RA（T卵泡辅助细胞）。PD1的表达，并在CD8+ TEMRA细胞中评估了KLRG1表达。经典DC被鉴定为CD3- CD19- CD20- CD16- CD14- CD56- HLA-DR+，然后仅鉴定PDC子集仅为CD303+CD123+。嗜碱性粒细胞被确定为CD3- CD19- CD20- CD16- CD14- CD56- HLA-DR-CD123+。NK细胞被鉴定为CD3- CD19- CD20- CD14- CD123-HLA-DR-。成熟和未成熟的NK细胞，然后将Kir-NK细胞鉴定为CD57+ CD158+成熟的NK细胞。评估 NK细胞和非NK细胞的CD122表达。
HTLV-1 的狡猾生存和传播策略
人类 T 细胞白血病病毒 1 型 (HTLV-1) 是成人 T 细胞白血病淋巴瘤 (ATL) 和炎症性疾病（包括 HTLV-1 相关脊髓病 (HAM)）的病原体。HTLV-1 的一个显著特点是该病毒主要通过细胞间接触传播。HTLV-1 会增加体内感染细胞的数量以确保其存活和传播。因此，在宿主免疫监视下，体内 HTLV-1 感染细胞的存活对于传播至关重要。HTLV-1 拥有多种逃避宿主免疫反应的策略。在病毒基因中，Tax 和 HTLV-1 bZIP 因子 (HBZ) 在感染细胞的增殖和随后的 ATL 发展中起着至关重要的作用。尽管 Tax 强烈激活 NF-kB 通路，但 Tax 的免疫原性非常高；它是细胞毒性 T 淋巴细胞的主要靶标。因此，病毒尽量减少 Tax 的产生，在体内仅间歇性地表达它。另一方面，HBZ 的免疫原性较低，并且在所有 ATL 病例中都维持其表达。HBZ 将受感染细胞的免疫表型转变为调节性 T 细胞样 (CD4 + CD25 + CCR4 + TIGIT + Foxp3 + )，并促进免疫抑制细胞因子的产生。此外，HBZ mRNA 不仅编码蛋白质，而且还像长链非编码 RNA 一样发挥自身功能。因此，Tax 和 HBZ 能够长期逃避宿主免疫、持续感染和受感染细胞增殖。在这里，我们回顾了病毒对抗宿主免疫监视系统的策略。
二次胞菌细胞淋巴虫组织细胞增多症治疗转移性子宫内膜癌患者
巨噬细胞激活综合征或血有淋巴细胞培养细胞增多症（HLH）的特征是免疫系统的不适当过度激活，涉及淋巴细胞和巨噬细胞异常的诱导和巨噬细胞的异常（增加）（图。1）[2]。HLH有两种类型：主要和次要。大多数次要形式具有感染性，自身免疫性或医源性病因。诊断需要八个症状中的五个（发烧；脾脏肿瘤；双胆汁症；高甘油三酸酯或低纤维蛋白原血症；胞藻细胞增多症，铁蛋白> 500 µg/l;低/缺乏天然杀手（NK）-cell活性；预后会很快变得严重，死亡率通常很高[4]。不幸的是，临床性质性通常会导致治疗启动的延迟，这是一种治疗性紧急情况，需要病因治疗与免疫靶向治疗相结合以控制发病[5]。此外，它的病理生理学仍然鲜为人知，该综合征的发病率低解释了缺乏标准化治疗[4]。HLH是与ICI治疗相关的罕见不良影响。观测和回顾性研究中报告的发病率<0.1％[6]。尽管在文献中已经描述了与nivolumab，pembrolimab或ipilimumab等ICI相关的几例临床HLH病例，但据我们所知，尚无先前描述过与Dostarlimab治疗相关的临床病例[7]。在这里，我们描述了一名患者，该患者单次注射Dostarlimab后开发了HLH，这是转移性子宫内膜癌的一部分。
评估白介素-2治疗在实验1型糖尿病中的有效性
抽象的目标是对1型糖尿病（T1D）的免疫疗法的重点很多，这已用于选择性地促进调节t（Treg）细胞（TREG）细胞，因为它们的IL-2Rα，CD25的构成表达，因此使用低剂量IL-2。但是，使用低剂量IL-2的几项临床试验仅显示代谢对照的有限改善。因此，可以假设进一步降低IL-2剂量可能会增加Treg细胞的选择性反应性。方法我们使用多个低剂量链蛋白酶（STZ）注射诱导实验T1D，并用超低剂量IL-2（UIL-2，比低剂量低7倍）治疗小鼠。免疫反应。结果我们发现UIL-2没有保护STZ小鼠免受高血糖症的影响。它既没有增加Treg细胞比例，也没有纠正T1D中Treg细胞的表型转移。它仅部分降低了IFN-γ + T细胞的比例。同样，UIL-2也不能保护调节B（Breg）细胞的功能障碍。引人注目的是，当与抗炎性细胞因子IL-35结合使用时，UIL-2废除了IL-35的保护作用。低剂量IL-2保护了一半的STZ小鼠免受高血糖症的发展。在Treg和Breg反应中没有发现差异，并且仅倾向于降低巨噬细胞和树突状细胞中CD80的表达。结论是，进一步降低IL-2剂量可能不是T1D治疗的合适方法，并且有限的成功表明，应考虑另一种低剂量IL-2治疗策略或其他免疫疗法。
细胞治疗 000 (2020) 113
背景：近年来，许多临床试验已成功测试了使用 CD4 + CD25 高 FoxP3 + 调节性 T 细胞 (Treg) 的疗法。在自身免疫性疾病中使用这种疗法的重要问题仍然是对特定抗原的特异性，因为由于表位扩散，在这种情况下通常有多种致病自身抗原需要调节。方法：我们在这里展示了一种生成富含抗原反应性克隆的 Treg 的方法，这种方法可能覆盖大多数此类自身抗原。在我们的研究中，用抗 CD28 和抗 CD154 抗体和自体单核细胞扩增 Treg，并装载模型肽，例如整个胰岛素或胰岛素 b 链肽 9 23。然后将细胞分选为识别呈递抗原的细胞。通过功能测定验证了反应性，其中 Treg 抑制了自体效应 T 细胞（多克隆和抗原特异性）的增殖或干扰素γ的产生，这些效应 T 细胞用作用模型肽攻击的应答者。最后，我们分析了特定 Treg 中的克隆型分布和 TRAV 基因的使用情况。结果：总之，应用的技术产量很高，并使我们能够获得富含特定亚群的 Treg 产品，这在功能测试中得到了证实。该产品由许多克隆组成；尽管如此，这些克隆的内容与多克隆或非特异性 Treg 中发现的内容不同。结论：所提出的技术可用于生成富含对任何给定肽有反应性的细胞的 Treg 群，可用作抗原靶向疗法中的细胞治疗药物。© 2020 国际细胞和基因治疗学会。由 Elsevier Inc. 出版。保留所有权利。
兽医免疫学和免疫病理学-Multimin®90
疫苗接种对呼吸道病原体引起的保护性免疫发作的策略可能会对新接受的牛肉犊牛的健康产生重大影响。目的是确定与经过改良的LIVE病毒（MLV）疫苗同时使用可注射的痕量矿物质（ITM； SE，Zn，Cu和Mn）是否会增强五天后BVDV2挑战的牛肉犊牛的免疫反应和保护性。四十五个犊牛被随机分配给三组之一（15/组）：VAC + ITM，接收到MLV-VACCINE和ITM（Multimin®90）皮下（SC）； VAC + SAL，接收相同的疫苗和盐水SC；或UNVAC，未接种。疫苗接种后五天（D.0），小牛受到BVDV2菌株890的挑战。健康状况，并收集了血液样本的白细胞计数，BVDV1和2个血清神经化抗体（SNA），BVDV-PCR以及CD4 +，CD8 +，WC1 +和CD25 + T细胞的百分比。VAC + ITM的健康评分低于UNVAC（D.8和9）。vac + itm具有比d.21和28的vac + sal和unvac更高的bvdv1＆2 sna滴度。淋巴细胞计数在UNVAC中降低，但在VAC + ITM或VAC + SAL中不减少（D.3至11）。CD4 + T细胞在UNVAC和VAC + SAL中显着降低（D.3）。vac + itm的CD4 + T细胞百分比高于UNVAC（D.3和7）。vac + itm的活化CD4 +和CD8 + T细胞的百分比低于UNVAC（d.7）。总而言之，疫苗接种引起了针对BVDV2感染的快速保护。ITM的给药与SNA对BVDV1和2的反应增加有关，健康状况增强，CD4 +