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CAR 能加速 Treg 的生长吗？嵌合抗原受体 Treg 可诱导移植耐受性
Treg 代表具有抑制能力的 CD4 + CD25 + 细胞的独立 T 细胞谱系 4,5，其在胸腺中生成 (tTreg) 并控制对自身抗原的耐受性，或来自外周 CD4 + T 细胞 (pTreg) 并控制对外来抗原的免疫反应。6-8 通过主转录因子叉头框蛋白 P3 (FoxP3) 的转基因表达以及体外 CD3/CD28、IL-2、雷帕霉素和 TGF- β 的刺激，可以将幼稚 CD4 + T 细胞诱导成为 Treg，也称为 iTreg。9,10 tTreg 的发育和抑制功能由 FoxP3 决定；11 FoxP3 介导的 Treg 编程至关重要，因为 FoxP3 的功能丧失突变会消除 Treg 抑制能力，导致外周耐受性的丧失和严重的自身免疫。 12,13 tTreg 具有更稳定的表观遗传程序 14，并且相当不易回复为效应 CD4 + T 细胞，因为它们在 Treg 特异性去甲基化区域 (TSDR) 上表现出表观遗传稳定状态。15 这与 pTreg 和 iTreg 形成对比，后者缺乏 TSDR 去甲基化 16，具有转化为致病 CD4 + T 细胞亚群的固有风险。Treg 作用于多种促炎细胞，包括 T 细胞
TDG CAS9-CKO策略 Surf4 B6-HPD1/HBTLA mpc1 lmx1b cas9-ko策略 Coast1-CKO策略
btla（B和T淋巴细胞衰减剂）是CD28受体的家庭成员，在T和B淋巴细胞以及DC的亚群上表达。BTLA是肿瘤坏死因子（受体）超家族的配体，成员14（TNFRSF14），也称为疱疹病毒进入介质（HVEM）[1]。来自黑色素瘤患者的外周血单核细胞的研究表明，BTLA在肿瘤特异性CTL上以高水平表达，并在T细胞通过肿瘤表达的HVEM参与后抑制了T细胞的功能，这表明BTLA封锁可能会改善T细胞功能和抗肿瘤的免疫力[2]。的组合策略有助于增加抗原释放和T细胞启动可以促进T细胞的激活和归因，改善肿瘤免疫微环境，也可以帮助克服肿瘤免疫渗透机制，并最大程度地提高功效，以最终使大多数患者受益。作为PD1/PDL1抑制剂对患者产生了令人印象深刻的影响，生物技术和制药的管道正在填充抗PD-1和PD-L1抗体的组合疗法。B6-HPD1小鼠被育成B6-HBTLA小鼠，以产生表达人BTLA和PD1的人源化小鼠。这些小鼠是评估人PD1抑制剂，BTLA抑制剂及其组合的功效和安全性的理想模型。
使用没有远程监控和早期CRS干预策略的汽车T细胞疗法的门诊治疗
鉴于汽车T细胞疗法的住院治疗的缺点，新兴数据证明了门门诊CAR T细胞疗法的安全性和可行性。16，17然而，报告对汽车T细胞治疗的门诊管理的研究通常会为患者使用非常严格的监测系统，包括使用远程患者监测设备，在小时的医疗保健团队进行检查后的患者检查，包括电话，以及初始的住院监测期。18，19这反过来使门诊在后勤上复杂，并可能导致患者的焦虑增加，从而影响他们的生活质量。20与CD28结构域相关 - 含有CAR T-Cell产品，例如Axi-Cabtagene Ciololeucel（AXI-CEL），商业CAR T-Cell治疗的门诊治疗通常仅限于具有41BB Costimulation Domimulatoration Domimain and liSocabtag的产品tisagenlecleucel，或使用复杂的家庭监控系统进行CRS监视。18，19此外，与淋巴瘤不同，用于门诊抗BCMA CAR T细胞治疗MM的数据，尤其是Ciltacabtagene Autoleucel（CILTA-CEL）。19，我们报告了我们使用不远程监控和对CRS的早期干预的策略，报告了我们对市售汽车T细胞治疗产品的门诊管理的经验。
PD-1受体/配体靶向癌症免疫治疗的作用机制
针对程序性死亡 (PD-1) 受体/配体 (L)“检查点”的免疫疗法在许多癌症类型的治疗中迅速取得进展。为了扩大治疗范围和疗效，需要预测性生物标记和合理选择联合治疗。为了满足这些需求，我们必须详细了解 PD-1 的功能。我们在此概述了最近对 PD-1 调节 CD8 + T 细胞反应的见解。普遍的观点是，阻断 PD-1/配体 (L) 相互作用会“重新激活”在肿瘤微环境 (TME) 中功能失调的细胞毒性 T 淋巴细胞 (CTL)。然而，本综述强调肿瘤与邻近的引流淋巴结 (LN) 持续沟通，并且 PD-1 检查点也在 T 细胞启动期间起作用。我们阐明了 PD-(L)1 系统在 T 细胞/DC 界面的作用，它调节 T 细胞受体 (TCR) 信号传导和 CD28 共刺激，从而控制肿瘤特异性 T 细胞的激活。我们还强调了 CD4 + T 细胞在启动过程中帮助的重要性，这使得 DC 能够提供最佳 CTL 分化所需的其他共刺激和细胞因子信号，并可能避免功能障碍状态。因此，我们认为 PD-(L)1 阻断应利用 LN 功能并与“帮助”信号相结合以优化 CTL 功效。
en_240724_ose-127_positive-uc-phase-2-results.pdf
•TEDOPI®（免疫疗法激活肿瘤特异性T细胞，基于新皮质的T-Cells）：该癌症疫苗是该公司最先进的产品；在检查点抑制剂衰竭后，在非小细胞肺癌患者中，第三阶段试验（Atalante 1）的阳性结果。由临床肿瘤学组赞助的其他2期试验在实体瘤中正在进行中。•OSE-279（抗PD1）：实体瘤中持续的1/2阶段的首个阳性结果。•OSE-127- lusvertikimab（IL-7受体的人源化单克隆抗体拮抗剂）；溃疡性结肠炎的2阶段2（Cotikis）研究；白血病正在进行的临床前研究。•FR-104/VEL-101（抗CD28单克隆抗体）：与Veloxis Pharmaceuticals，Inc。合作开发；肾脏移植的1/2期持续阶段（赞助商南特大学医院）；美国成功的1阶段（赞助商Veloxis Pharmaceuticals，Inc。）。•BI 770371（抗SIRPα单克隆抗体）与Boehringer Ingelheim合作开发，用于晚期实体瘤和心血管 - 肾肾脏代谢疾病（CRM）；正相1剂量升级会导致单一疗法和组合； CRM疾病的2阶段计划于2024年结束。•ABBV-230（ChemR23激动剂mAb）与Abbvie合作在慢性炎症中合作。
新型造血祖细胞激酶1抑制剂KHK-6增强T细胞激活
抑制负调节剂在免疫细胞中的功能作用是开发免疫疗法的有效方法。 丝氨酸/苏氨酸激酶造血祖细胞激酶1（HPK1）参与T细胞受体信号传导途径，通过在Ser-376时通过其磷酸化诱导SLP-76的降解，从而减少了免疫反应，从而减轻了T细胞的活化。 有趣的是，一些研究表明，HPK1激酶活性的遗传消融或药理抑制通过增强T细胞激活和细胞因子产生来改善对CANS的免疫反应。因此，HPK1可能是基于T细胞的癌症免疫疗法的有前途的可药物目标。 为了增加针对癌细胞的免疫反应，我们设计和合成了KHK-6，并评估了其细胞活性以抑制HPK1并增强T细胞活化。 KHK-6抑制了HPK1激酶活性，IC 50值为20 nm，CD3/CD28诱导的SLP-76磷酸化在Ser-376上，KHK-6显着增强了CD3/CD228诱导的细胞因子的产生；表达CD69，CD25和HLA-DR标记的CD4 +和CD8 + T细胞的比例； SKOV3和A549细胞的T细胞介导的杀伤活性。 总而言之，KHK-6是一种新型的ATP竞争性HPK1抑制剂，可阻断SLP-76的HPK1下流流的磷酸化，从而增强了T细胞的功能激活。 总而言之，我们的研究表明KHK-6在抑制HPK1抑制免疫疗法的药物发现中的有用性。抑制负调节剂在免疫细胞中的功能作用是开发免疫疗法的有效方法。丝氨酸/苏氨酸激酶造血祖细胞激酶1（HPK1）参与T细胞受体信号传导途径，通过在Ser-376时通过其磷酸化诱导SLP-76的降解，从而减少了免疫反应，从而减轻了T细胞的活化。有趣的是，一些研究表明，HPK1激酶活性的遗传消融或药理抑制通过增强T细胞激活和细胞因子产生来改善对CANS的免疫反应。因此，HPK1可能是基于T细胞的癌症免疫疗法的有前途的可药物目标。为了增加针对癌细胞的免疫反应，我们设计和合成了KHK-6，并评估了其细胞活性以抑制HPK1并增强T细胞活化。KHK-6抑制了HPK1激酶活性，IC 50值为20 nm，CD3/CD28诱导的SLP-76磷酸化在Ser-376上，KHK-6显着增强了CD3/CD228诱导的细胞因子的产生；表达CD69，CD25和HLA-DR标记的CD4 +和CD8 + T细胞的比例； SKOV3和A549细胞的T细胞介导的杀伤活性。总而言之，KHK-6是一种新型的ATP竞争性HPK1抑制剂，可阻断SLP-76的HPK1下流流的磷酸化，从而增强了T细胞的功能激活。总而言之，我们的研究表明KHK-6在抑制HPK1抑制免疫疗法的药物发现中的有用性。
截至2025年1月22日开发的精选创新药物
*这并不是所有管道计划和资产的完全详尽的清单。该管道包括当前通过临床试验进行的资产以及监管机构正在审查的资产。包含在管道中是基于这些计划和资产的当前状态，并不能保证继续投资。此信息截至2025年1月22日，据公司所知。Johnson＆Johnson没有义务更新此信息。*AC免疫ACI-35.030。战略合作伙伴关系，合作和许可安排-Milvexian：Bristol Myers Squibb； X连锁性视网膜炎色素（AAV-RPGR）：Meiragtx; JNJ-1887：Hemera Biosciences； Rilpivirine和Cabotegravir的长作用HIV可注射治疗方案：VIIV Healthcare； expec：sanofi; Remicade和Simponi/Simponi Aria：Schering-Plough（爱尔兰）公司，Merck＆Co.，Inc。和Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation的子公司； Tremfya：Morphosys AG； JNJ-2113：主角治疗； tau疫苗：AC免疫SA； JNJ-1813：Addex Pharmaceuticals； Imbruvica：AbbVie Company Pharmacyclics，LLC； Zytiga：国际BTG； Darzalex和Darzalex Faspro； genmab a/s;鲍尔弗斯：astex Pharmaceuticals； Erleada：加利福尼亚摄政王和纪念Sload Kettering； Carvykti：传奇生物技术； Akeega：Tesaro，GSK内以肿瘤学为重点的业务； Lazertinib：Yuhan Corporation； Puobody平台双特异性抗体程序：GenMAB A/S；增强平台； Halozyme Therapeutics； XmAb CD28双特异性抗体； Xencor; IPSC衍生的嵌合抗原受体（CAR）NK和T-Cell产品候选者：命运治疗； Uptravi和Opsumit：Nippon Shinyaku（日本联合宣传）； JNJ-1459：X- Chem
信迪利单抗联合疗法治疗48例晚期恶性肿瘤患者的安全性和有效性
免疫检查点分子主要包括程序性死亡受体1（PD-1）/程序性死亡配体1（PD-L1）和细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）（3,4）。PD-1是重要的免疫抑制分子，属于CD28超家族成员（5）。PD-1/PD-L1抑制剂可以阻断PD-1与PD-L1的结合，阻断负向调控信号，恢复T细胞活性，增强抗肿瘤免疫应答，从而达到抗肿瘤的作用（6,7）。PD-1和PD-L1抑制剂在多种晚期恶性肿瘤的治疗中均显示出显著的疗效。以PD-1单抗和PD-L1单抗（8-10）为代表的药物在非小细胞肺癌、食管癌、微卫星不稳定肿瘤的治疗上取得突破，被批准用于治疗多种恶性肿瘤。近年来，免疫检查点抑制剂（ICI）让免疫治疗在肿瘤治疗中备受关注。国产廉价PD-1单抗的逐步上市，将使更多的中国晚期癌症患者受益。信迪利单抗是国产PD-1抗体，有研究表明，在外周血单个核细胞（PBMC）和注射PBMC的小鼠中，信迪利单抗的PD-1占有率高于nivolumab和pembrolizumab。在患者中，单次静脉输注辛蒂利单抗后，观察到4周内PD-1的持续占有率≥95％（11）。在多项研究中，该药物对多种类型的癌症均显示出良好的抗肿瘤作用。
PD-L1 达沃西普 (ALPN- 202) 的 I 期研究
摘要 背景 Davoceticept (ALPN-202) 是一种 CD80 变体免疫球蛋白结构域的 Fc 融合蛋白，旨在介导程序性死亡配体 1 (PD-L1) 依赖性 CD28 共刺激，同时抑制 PD-L1 和细胞毒性 T 淋巴细胞相关抗原 4 (CTLA-4) 检查点。在 NEON-1 和 NEON-2 中分别探讨了 davoceticept 单药治疗以及 davoceticept 与 pembrolizumab 联合治疗对晚期实体瘤成年患者的安全性和有效性。方法 在 NEON-1 (n=58) 中，davoceticept 0.001–10 mg/kg 静脉注射，每周一次 (Q1W) 或每 3 周一次 (Q3W)。在 NEON-2 (n=29) 中，davoceticept 以 2 个剂量水平 (0.1 或 0.3 mg/kg) Q1W 或 Q3W 静脉注射，与 pembrolizumab (400 mg，每 6 周一次) 一起给药。在两项研究中，主要终点包括剂量限制性毒性 (DLT) 的发生率；不良事件 (AE) 和实验室异常的类型、发生率和严重程度；以及 AE 的严重程度。次要终点包括使用 RECIST v1.1、药代动力学、抗药抗体和药效学生物标志物评估的抗肿瘤疗效。结果 davoceticept单药治疗相关不良事件（TRAE）和免疫相关不良事件（irAE）发生率分别为67%（39/58）和36%（21/58），davoceticept与pembrolizumab联合治疗组分别为62%（18/29）和31%（9/29）。davoceticept单药治疗组≥3级TRAE和≥3级irAE发生率分别为12%（7/58）和5%（3/58），davoceticept与pembrolizumab联合治疗组分别为24%（7/29）和10%（3/29）。在达沃西普单药治疗 3 mg/kg Q3W 期间，发生了一例 Gr3 免疫相关胃炎 DLT。在达沃西普与派姆单抗联合治疗期间，发生了两例 Gr5 心脏
非洲婴儿人类巨细胞病毒感染对白喉-破伤风-百日咳和麻疹疫苗接种后的疫苗特异性反应影响有限
人类巨细胞病毒 (HCMV) 感染对人类免疫系统有重大影响，导致 CD8 大量克隆扩增，CD4 T 细胞克隆扩增程度较小。少数几项关于 HCMV 感染对疫苗接种反应影响的人体试验结果相互矛盾，一些研究表明没有影响，而另一些研究表明免疫反应降低或增加。最近的研究表明，基于年龄和性别，整体免疫系统对疫苗的反应存在很大差异，特别是细胞免疫。225 名 9 个月大的冈比亚婴儿接种了白喉-破伤风-全细胞百日咳和/或麻疹疫苗。HCMV 感染状态通过接种前尿液样本的 PCR 检测 CMV DNA 的存在来确定。确定了 HCMV 感染对接种疫苗 4 周后保护性抗体免疫或疫苗特异性和整体细胞免疫反应的影响，并进一步按性别分层。 HCMV + 婴儿的破伤风类毒素特异性抗体反应明显低于 HCMV- 婴儿，而百日咳、白喉和麻疹抗体反应在两组之间大致相当。在感染 HCMV 的婴儿中，对抗 CD3/抗 CD28 的一般 T 细胞刺激反应以及对纯化蛋白衍生物 (PPD) 的抗原特异性细胞因子反应受到广泛抑制，但令人惊讶的是，对疫苗抗原的抗原特异性细胞反应的影响很小。有证据表明 HCMV 感染的影响存在细微的性别差异，这与新出现的证据一致，表明稳态免疫和免疫反应存在性别差异