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CD39和CD73在肿瘤免疫中的调节作用 冠状动脉疾病患者的饮食质量与2型糖尿病的风险之间的关联：核心REOV研究的发现 单细胞转录组学揭示了胰管细胞作为糖尿病中炎症的潜在介质的作用。 基于横截面原位观测的双分量纤维的快速定量分析 系统地识别合适的参考基因，用于定量实时PCR分析，以elissa officinalis l 多发性硬化症中的细菌 - 昆基相互作用 多个压力源同时杀死 1个犯罪行为的生物基础 psettodidae
免疫检查点抑制剂彻底改变了肿瘤学的护理。然而，尽管已经证明了坚固耐用的反应，但很大一部分患者没有反应，大多数及时的患者都表现出复发性疾病。已经采取了明显的努力来确定免疫耐药性，反应生物标志物和额外的免疫反应调节靶标的机制，以改善治疗性有益。最近，CD39已被确定为关键免疫相关靶标[1]。CD39，也称为ENTPD1，将细胞外三磷酸腺苷（EATP）（ADO）（ADO）结合。肿瘤微环境（TME）中的ATP水平升高与促进性活性有关，并且ADO增加是抗炎性的。TME中ATP和ADO的平衡指导了癌症对免疫治疗的免疫反应[2]。其他分子信号，特别是CD73，也参与了此过程。EATP通过压力，受伤或垂死的细胞释放，并响应肿瘤内微环境的低氧条件[1，3-5]。细胞外ADO（EADO）是已知的抗肿瘤T淋巴细胞的抑制剂，它通过在恶性细胞表面的CD39频繁过表达突出显示[6-8]。鉴于CD39在癌症保护的免疫抑制ADO信号网络中起着至关重要的作用，因此有强大的活动探索CD39和CD73表达和活性的治疗调制。在低氧条件下观察到CD73的过表达，并使单个肿瘤细胞的迁移更大[5，9-17]。 此外，可能会有在低氧条件下观察到CD73的过表达，并使单个肿瘤细胞的迁移更大[5，9-17]。此外，可能会有可以总结CD39 / CD73的肿瘤轴：ATP在TME中释放并迅速转化为ADO，该ATP通过增强细胞的侵入性和转移性而直接促进癌细胞的生长[13]。是ADO受体在内皮细胞上的参与，可增强促血管生成因子的产生，例如VEGF，IL-8和B-FGF [14]。除了增强肿瘤细胞的转移特性外，CD39 / CD73激活还会对巨噬细胞，中性粒细胞，树突状细胞和T细胞产生免疫抑制作用[11]。两种情况都增强了恶性疾病的进展，从而支持研究CD39 / CD73作为生物标志物的研究，这可能与临床的利益和耐药性有关[18]。需要对CD39表达与潜在临床生物标志物之间的相关性进行更多研究，因为CD39的表达和激活在与年龄相关的所有T细胞亚群上也增加[19]。
CD39在功能效应子和组织驻留记忆CD8+ T细胞上表达
（未通过同行评审认证）是作者/资助者。保留所有权利。未经许可就不允许重复使用。此预印本版的版权持有人于2024年3月17日发布。 https://doi.org/10.1101/2024.03.15.585252 doi：Biorxiv Preprint
蛋白激酶抑制剂色瑞替尼阻断外核苷酸酶 CD39——癌症免疫治疗的一个有希望的靶点
摘要 背景 癌细胞实现免疫逃逸的一个重要机制是将细胞外腺苷释放到其微环境中。腺苷激活免疫细胞上的腺苷 A 2A 和 A 2B 受体，这是最强的免疫抑制介质之一。此外，细胞外腺苷促进血管生成、肿瘤细胞增殖和转移。癌细胞上调外核苷酸酶，最重要的是 CD39 和 CD73，它们催化细胞外 ATP 水解为 AMP（CD39）并进一步水解为腺苷（CD73）。因此，抑制 CD39 有望成为癌症（免疫）治疗的有效策略。然而，目前还没有适合 CD39 的小分子抑制剂。我们的目标是识别类药物 CD39 抑制剂并对其进行体外评估。方法我们通过筛选一组自行编制的、已获批准的、大多是 ATP 竞争性的人类 CD39 蛋白激酶抑制剂，采取了一种再利用方法。在各种正交试验和酶制剂以及人类免疫细胞和癌细胞中，进一步表征和评估了最佳命中化合物。结果酪氨酸激酶抑制剂色瑞替尼是一种用于治疗间变性淋巴瘤激酶 (ALK) 阳性转移性非小细胞肺癌的强效抗癌药物，被发现能强烈抑制 CD39，并表现出相对于其他外核苷酸酶的选择性。该药物表现出一种非竞争性、变构的 CD39 抑制机制，在低微摩尔范围内表现出效力，这与底物 (ATP) 浓度无关。我们可以证明色瑞替尼以剂量依赖性方式抑制外周血单核细胞中的 ATP 去磷酸化，导致 ATP 浓度显著增加并阻止 ATP 形成腺苷。重要的是，色瑞替尼 (1-10 µM) 显著抑制了 CD39 天然表达高的三阴性乳腺癌和黑色素瘤细胞中的 ATP 水解。结论 CD39 抑制可能有助于强效抗癌药物色瑞替尼发挥作用。色瑞替尼是一种新型 CD39 抑制剂，具有高代谢稳定性和优化的物理化学性质；据我们所知，它是第一个可穿透脑的 CD39 抑制剂。我们的发现将为 (i) 开发更有效、更平衡的双重 CD39/ALK 抑制剂和 (ii) 优化色瑞替尼支架与 CD39 的相互作用奠定基础，以获得强效且选择性的类药物 CD39 抑制剂，以供未来的体内研究。
CD39和CD73在肿瘤免疫中的调节作用
1个脂质和动脉粥样硬化病房，内科部，雷纳·索非亚大学医院，14004córdoba，西班牙2Maimónidescórdoba（Imibic）生物医学研究所（IMIBIC），14004córdoba，spain fiSiopatogia de laut laut laut laut laut laut y laut y laut y laut y laut y laut laut salivian de laut salivion de laut salivion de laut yaut y laut yaut y laut salric oscirric， Carlos III, 28029 Madrid, Spain 4 Department of Medical and Surgical Sciences, University of C ó rdoba, 14004 C ó rdoba, Spain 5 Department of Cell Biology, Physiology and Immunology, University of C ó rdoba, 14004 C ó rdoba, Spain 6 Department of Nutritional Sciences and Dietetics, International Hellenic University, 57400塞浦路斯欧洲大学塞浦路斯大学塞普鲁斯大学2404年，塞浦路斯塞普鲁斯大学塞氏塞罗尼基（Thessaloniki），塞浦路斯 *通信：jlopezmir@uco.es（J.L.-M。）; md1delij@uco.es（J.D.-L。）†作为联合第一作者的贡献。‡与联合高级作者同样贡献。
使用 sCD39/抗 CD3 治疗逆转实验性自身免疫性糖尿病
细胞外 (e)ATP 是一种强效的促炎分子，由炎症部位的死亡/受损细胞释放，并被膜外核苷酸酶 CD39 和 CD73 降解。在本研究中，我们试图揭示 eATP 降解在自身免疫性糖尿病中的作用。然后，我们评估了可溶性 CD39 (sCD39) 给药在 NOD 小鼠的预防和逆转研究以及机制研究中的效果。我们的数据显示，与糖尿病前期 NOD 小鼠相比，高血糖 NOD 小鼠的 eATP 水平升高。发现 CD39 和 CD73 由 a 细胞和 b 细胞以及不同亚群的 T 细胞表达。重要的是，糖尿病前期 NOD 小鼠的胰腺、胰腺淋巴结和脾脏内显示 CD3 + CD73 + CD39 + 细胞的频率增加。给糖尿病前期 NOD 小鼠注射 sCD39 可降低其 eATP 水平，消除 CD4 + 和 CD8 + 自身反应性 T 细胞的增殖，并增加调节性 T 细胞的频率，同时延缓 1 型糖尿病的发病。值得注意的是，与 sCD39 和抗 CD3 同时给药相比，sCD39 和抗 CD3 在恢复新近高血糖 NOD 小鼠正常血糖方面表现出很强的协同作用
癌症免疫和免疫疗法中的腺苷途径
腺苷信号代表了调节肿瘤免疫的关键代谢途径，并由肿瘤采用以促进其生长并损害免疫力。腺苷是在高肿瘤微环境（TME）水平上响应缺氧而产生的。这是一种广泛的免疫抑制代谢产物，可调节先天和适应性免疫反应。抑制腺苷生成酶是通过增强T细胞和NK细胞功能并抑制髓样细胞和其他免疫调节细胞的促肿瘤作用来促进抗肿瘤免疫力的一种策略。对靶向腺苷信号各个方面的免疫治疗性的研究已经在进行中，已经开发了几种抵抗腺苷轴的试剂。临床前研究表明，仅需要进行更多的研究来了解它们作为治疗选择的可行性，但需要进行更多的抗肿瘤活性。细胞外腺苷通过四个已知的G蛋白偶联腺苷受体之一激活细胞途径：A 1，A 2A，A 2B和A 3。A 2A受体是在T细胞和天然杀伤T（NKT）细胞，单核细胞，巨噬细胞，DCS和天然杀伤（NK）细胞上表达的高功能受体。相比之下，A 2B受体是相对较低的非实身受体，最多由巨噬细胞和DC表达（1）。许多有利于腺苷生成组织破坏，缺氧，核苷酸酶表达和炎症的因素，这是TME的高度特征。腺苷是一种免疫抑制代谢产物，在TME内部高水平产生。因此，在靶向肿瘤相关腺苷信号的各个方面以增强对恶性肿瘤的免疫反应（2）方面已经完成了显着工作（2）。缺氧，细胞更新增加以及CD39和CD73的表达是腺苷产生的基本因素。癌症免疫疗法中的腺苷途径阻断对癌症患者至关重要。靶向腺苷途径通常集中在免疫抑制腺苷的两个主要方面，这是通过（1）通过靶向CD73和CD39抑制TME中腺苷的产生，以及（2）通过靶向A 2A和2B受体（3）的腺苷信号的阻断。
淋巴TCF1+CD39+CD8+T细胞保持茎状特征，并有助于病毒控制
我们对慢性抗原环境中CD8 + T细胞功能，干性和精疲力尽的大部分理解都来自淋巴细胞绒毛膜炎病毒（LCMV）和癌症的工作。这项工作已将TCF1 + CD8 + T细胞鉴定为类似茎状的人口，它为分化的效应子和耗尽的CD8 + T细胞群体燃料，通常通过缺乏TCF1表达和抑制性受体的高表达和末端分化标记的高表达（包括CD39 1，2）。为HIV设计更好的T细胞治疗方法，我们旨在理解HIV感染后这些相同CD8 + T细胞亚群的动力学和相关性。此外，鉴于淋巴结作为病毒复制的主要部位以及淋巴结淋巴结生物学在淋巴结3、4中的唯一证明，我们还希望以特别关注淋巴结CD8 + T细胞的特定关注探索这种问题。
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2016年9月，她在莱顿大学（Leiden University）开设了自己的生物制药科学大师，并在生物制药系继续研究。这个9个月的实习导致了第二次作者，并完成了她的第一项研究报告：“微环境特异性CD39 +特征性的CD8 + T细胞在动脉粥样硬化中的衰竭”。在实习之后，2018年1月，马里特（Marit）移居波士顿（美国），在哈佛医学院（Harvard Medical School）进行了第二次硕士实习。在Brigham＆Hospital的一部分Ana C. Anderson的实验室中，她研究了TLR9激动剂对肿瘤微环境的影响，以改善肿瘤的控制。她的第二次实习的研究报告标题为“ TLR9激动剂疗法的新见解：Lipocalin-2，CD200和CCL5是提高治疗疗效的新目标”，为此，她获得了Saal Van Zwanenberg博士的提名，即Lisf-Wannerberg Research，Lisf-Waward博士，Janneke-Janneke Fruinberberbers奖学金和奖学金奖。在2018年，Marit从莱顿大学获得了硕士学位。
B细胞印记过继转移的CD8 + T细胞具有增强的肿瘤免疫力
摘要 背景 过继性 T 细胞转移 (ACT) 疗法可改善晚期恶性肿瘤患者的预后，然而许多个体因输入功能不佳或持久性的 T 细胞而复发。 Toll 样受体 (TLR) 激动剂直接给患者使用时可以激发抗肿瘤 T 细胞反应，但这些反应往往与毒性同时出现。我们假设 TLR 激动剂可以在体外重新用于调节具有显著效力的 T 细胞，从而避免 TLR 相关毒性。 方法 在本研究中，我们调查了肿瘤特异性小鼠 CD8 + T 细胞和人类肿瘤浸润淋巴细胞 (TIL) 在用 TLR9 激动剂 CpG 进行体外扩增时会受到怎样的影响。 结果 在此，我们揭示了一种使用 TLR 激活的 B 细胞逆转过继转移的 CD8 + T 细胞对肿瘤的耐受状态的新方法。我们重新利用了临床上常用的 TLR9 激动剂 CpG，以增强 ACT 扩增过程中的 T 细胞—B 细胞相互作用。从 CpG 处理的培养物中体外扩增的 T 细胞表现出强大的抗肿瘤功效和体内持久性。这种抗肿瘤功效是在没有体内施用 TLR 激动剂或其他高剂量白细胞介素 (IL)-2 佐剂或疫苗接种的情况下实现的，而这些通常是有效 ACT 治疗所必需的。CpG 条件化的 CD8 + T 细胞获得了独特的蛋白质组学特征，其特点是 IL-2R α 高 ICOS 高 CD39 低表型和改变的代谢特征，所有这些都依赖于培养物中暂时存在的 B 细胞。同样，人类 TIL 也受益于体外使用 CpG 扩增，因为它们也具有 IL-2R α 高 ICOS 高 CD39 低表型。 CpG 通过增强 B-T 细胞直接相互作用，促进具有特征表型和抗肿瘤能力的强效 CD8 + T 细胞的扩增。分离的 B 细胞还赋予 T 细胞 CpG 相关表型，并提高肿瘤免疫力，而无需培养中额外的抗原呈递细胞或其他免疫细胞的帮助。结论我们的研究结果展示了一种使用 TLR 激动剂改善免疫疗法的新方法，并揭示了 B 细胞在产生强效 CD8 + T 细胞疗法中的重要作用。我们的研究结果对晚期实体瘤的临床治疗具有直接意义。
克服免疫的新希望
尽管免疫疗法对晚期非小细胞肺癌 (NSCLC) 具有相关的抗肿瘤疗效，但对于癌症携带激活表皮生长因子受体 (EGFR) 突变的患者的结果却令人失望。EGFR 突变型 NSCLC 患者的免疫逃逸以及对免疫疗法无反应和耐药性的生物学机制已被部分研究。在这方面，肺癌免疫逃逸主要涉及肿瘤环境中具有广泛免疫抑制作用的大量腺苷。事实上，除了免疫检查点受体及其配体之外，诱导免疫抑制的其他机制，包括由外核苷酸酶 CD39 和 CD73 产生的腺苷也会导致肺肿瘤发生和进展。在这里，我们回顾了免疫检查点抑制剂在 EGFR 突变型 NSCLC 中的临床结果，重点关注 EGFR 突变型肿瘤微环境的动态免疫组成。腺苷通路介导的肿瘤微环境中能量代谢失调被认为是免疫逃逸过程的潜在机制。最后，我们报告了制定免疫检查点阻断和腺苷信号抑制联合治疗策略以克服 EGFR 突变 NSCLC 的免疫逃逸和免疫治疗耐药性的有力理由。