XiaoMi-AI文件搜索系统
World File Search SystemCD40
用于癌症免疫治疗的下一代 CD40 激动剂
摘要简介：需要新的治疗方法来提高反应率并扩大免疫疗法提供临床益处的癌症适应症数量。CD40 靶向疗法通过促进肿瘤特异性 T 细胞的启动和恢复抑制性肿瘤微环境，为满足这一需求提供了机会。新兴临床证据证明了 CD40 抗体免疫疗法与标准化疗相结合的益处，这也支持了这一点。涵盖的领域：本综述重点关注即将到来的下一代 CD40 激动剂浪潮，旨在使用单特异性抗体以外的新方法和形式来提高疗效和安全性。此外，还回顾了目前对不同表达 CD40 的免疫细胞群在肿瘤微环境中的作用的理解。专家意见：除了针对 CD40 的单特异性抗体之外，免疫肿瘤学中还有多种有前途的下一代方法。提高疗效是这一发展的最重要驱动力，而最大限度地发挥 CD40 重塑肿瘤微环境和增强抗肿瘤 T 细胞反应的能力的方法为癌症患者提供了巨大的机会。增强对不同 CD40 表达免疫细胞在肿瘤微环境中的作用的了解可能有助于更有效地临床开发这些化合物。
CD40 激动剂抗体的 II 期试验
摘要 ◥ 目的：晚期黑色素瘤患者在抗 PD-1 治疗期间或治疗后病情进展很常见。索替加利单抗是一种 CD40 激动剂抗体，具有独特的表位特异性和 Fc 受体结合谱，针对激活表达 CD40 的抗原呈递细胞进行了优化。临床前数据表明，CD40 激动剂与抗 PD1 联合使用可以克服对抗 PD-1 的耐药性。患者和方法：我们进行了一项多中心、开放标签、II 期试验，以评估索替加利单抗 0.3 mg/kg 和纳武单抗 360 mg 联合治疗，每 3 周用于在 PD-1 抑制剂治疗后确认病情进展的晚期黑色素瘤患者。主要目的是确定客观缓解率 (ORR)。结果：共纳入 38 名受试者并可评估其安全性。33 名受试者可评估其活性。观察到 5 例确认的部分缓解 (PR)，ORR 为 15%。两例 PR
350a，一种抗CD40表达肿瘤选择载体...
抽象的背景肿瘤选择性癌性病毒载体是有希望的抗癌治疗剂。但是，高级/转移性癌症的给药和效力的挑战具有有限的功效和用法。ng-350a是下一代血稳定的腺病毒载体，该载体旨在表达激动剂抗分化（CD）40抗体而不会影响肿瘤选择性和溶瘤效力。在转移性/晚期上皮肿瘤患者的IA/IB研究中评估了NG-350A的静脉内和肿瘤内（IT）施用NG-350a（NCT03852511）。剂量降低），IT（仅对D1进行单次注射或在第1、8、15和22天进行注射）。主要目标是安全性和耐受性。次要目标包括确定建议的剂量，药代动力学和免疫原性。总共25例经过大量预处理的患者接受了NG-350A（16例静脉注射，IT给药9例）。静脉注射及其给药都耐受性良好，没有与转基因有关的或靶向的病毒毒性的证据。静脉注射及其给药导致全身性NG-350A C最大剂量依赖性增加。尽管两种给药途径诱导了抗病房抗体，但在最后剂量后长达7周，观察到Ng-350a在血液样本中的持续持续性，尤其是静脉内剂量水平较高。在两种给药途径之后，在活检样品中证明了NG-350A向肿瘤的递送；静脉输注观察到剂量依赖性的模式，在第57天，活检中的载体DNA呈阳性。在5/12例静脉内治疗和1/9例IT注射患者中检测到复制Ng-350a的转基因信使RNA，并在给药后观察到炎性细胞因子的持续增加，尤其是静脉内剂量较高。结论本1A期研究为NG-350A提供了初始机械机制，并有强有力的证据表明肿瘤递送，病毒复制和转基因表达，尤其是在静脉内给药后。
IL-15与CD40激动剂抗体协同诱导的持久免疫力 在胚胎青蛙脑中形态发生的生物发电期间的信息整合 开发白质纤维协方差网络支持青年的执行功能 GSK-3抑制剂Elraglusib在肿瘤活检中增强了肿瘤浸润的免疫细胞激活，并在大肠癌的鼠模型中与抗PD-L1协同 保守的室特异性多倍体在果蝇中保持心脏功能 标题：Rigosertib通过PD-L1 的自噬降解促进抗肿瘤免疫力 一种针对神经元精确基因组编辑的优化CRISPR/CAS9方法
Affiliations 1 Laboratory of Molecular Genetics and Immunology, Rockefeller University, New York, NY 2 Department of Medicine, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NY 3 The Marc and Jennifer Lipschultz Precision Immunology Institute, Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York, NY 4 Department of Oncological Sciences, Tisch Cancer Institute, Icahn School of Medicine at西奈山，纽约，纽约州，纽约州5座纪念纪念馆，斯隆·凯特林癌症中心，纽约，纽约州6泌尿外科，伊坎山泌尿科，纽约州西奈山，纽约，纽约，纽约7当前地址：Genentech，Inc。，Inc。，南旧金山，美国加利福尼亚州南旧金山，美国加利福尼亚州，
抗炎，但不是骨保护剂，Traf6/CD40抑制剂6877002在固定剂和全身性骨溶解的啮齿动物模型中
重复使用本文是根据创意共享属性 - 非商业 - 诺迪维斯（CC BY-NC-ND）许可证的条款分发的。此许可只允许您下载此工作并与他人共享，只要您归功于作者，但是您不能以任何方式更改文章或商业使用。此处的更多信息和许可证的完整条款：https：//creativecommons.org/licenses/
用基于CD40的嵌合受体的工程T细胞为...
背景我们最近提供了概念概念，表明使用T细胞使用T细胞的T细胞疗法（TCR） - 基因疗法表达靶向突变体KRAS G12D的TCR可以介导患有泛蛋白癌患者转移性疾病的回归。1然而，其他患者的TCR-Gene治疗没有效率，因此需要增强T细胞活性的策略。在一些接受TCR基因治疗治疗的患者中，工程的T细胞通常会持续存在于患者中，这表明T细胞最终失去了介导耐用肿瘤退化所需的效力。来自共刺激受体的信号可以驱动有效的T细胞反应，但这些信号可能缺失或不足，在肿瘤微环境（TME）中。CD40是在抗原呈递细胞（例如B细胞，DCS和巨噬细胞）表面上发现的有效的成量蛋白，在激活这些细胞类型中起着重要作用，但是T细胞通常不表达CD40，除非激活后短暂地表达CD40。因此，我们假设CD40或CD40嵌合受体的过表达可以提高抗肿瘤T细胞功能时CD40通过激动剂抗CD40抗体（CDX-1140，CellDEX Therapeutics）参与。测试这一点的方法，我们设计了与KRAS G12D反应性TCR共表达的CD40非抗原嵌合受体（NACRS）。我们的CD40 NACR包含融合到跨膜和细胞质结构域的CD40的外元结构域，这些结构域衍生自10个不同的受体家族（例如IL-2R，TLR，TNF等）。但是，包括野生型CD40在内的一些基于CD40的受体在体外有效地增强了肿瘤细胞系的杀死。评估CD40 NACR的功能的结果，我们用抗CD40抗体刺激T细胞，并针对磷酸化-STAT5或效应细胞因子（如IFN-G和TNF）进行了细胞内染色。我们通过与胰腺癌和结直肠癌细胞系共同培养CD40 NACR的体外杀死能力，表达HLA-C*08：02和KRAS G12D。尽管有一些受体的生物化学活性证据，但大多数CD40 NACR并未显着增强T细胞对测试癌细胞系的体外杀伤能力。令人惊讶的是，在没有抗CD40抗体的情况下可以看到其中一些受体的增强效力，这表明内源性CD40L表达可能有助于增加T细胞效应子功能。总体而言，我们的研究强调了CD40基因工程增强收养细胞疗法的潜力。我们的铅基于CD40受体的其他表征正在进行中。
慢性淋巴细胞性白血病
1阿姆斯特丹大学医学中心实验免疫学系，荷兰阿姆斯特丹1105； r.delgado@amsterdamumc.nl（R.D.）; k.kielbassa@amsterdamumc.nl（K.K.）; hannekterburg@hotmail.com（J.T.B。）2慢性病研究中心，诺瓦医学院，1150-082里斯本，葡萄牙3癌症中心阿姆斯特丹，阿姆斯特丹大学，荷兰1081 HV阿姆斯特丹； a.p.kater@amsterdamumc.nl 4阿姆斯特丹感染与免疫学研究所，1081 HV阿姆斯特丹，荷兰，荷兰5 Lymmcare（淋巴瘤和骨髓瘤中心阿姆斯特丹），1105 AZ AMSTERDAM，荷兰6癌症治疗疗法，ROCHEINGERIDEN，ROCHEENEVENDER，ROCHEENEVENTRIEN CERTINE Christian.klein.ck1@roche.com（C.K。）; Christine.trumpfheller@roche.com（C.T。）7血液学系，Flevoziekenhuis，1315 Ra Almere，荷兰； k.deheer@amsterdamumc.nl 8阿姆斯特丹大学医学中心血液学系，荷兰阿姆斯特丹1105 *通信：e.eldering@amsterdamumc.nl;电话。 ： +31-2056670187血液学系，Flevoziekenhuis，1315 Ra Almere，荷兰； k.deheer@amsterdamumc.nl 8阿姆斯特丹大学医学中心血液学系，荷兰阿姆斯特丹1105 *通信：e.eldering@amsterdamumc.nl;电话。： +31-205667018
Strike2001-Kras，一种新颖的CD40靶向激动...
缺乏抗KRAS CD8+ T细胞反应表明，使用突变的KRAS肽疫苗接种是必要的。为此，用G12V或PTAG_G12V肽与抗小鼠CD40抗体（克隆1C10）或用G12D或PTAG_G12D肽与CPG ODN一起对hla.a11进行了hla.a11与抗小鼠CD40抗体（克隆1C10）或小鼠免疫（图5A）。免疫后，在IFNγELISPOT中收集并用KRAS肽重新刺激脾细胞和淋巴结。对PTAG_G12V（图5B）和PTAG_G12D肽（图5C）进行免疫接种，从而产生了明显的CD8+ T细胞响应。这些数据表明，采用疫苗接种时，抗KRAS反应的产生是可行的。此外，在肽中添加PTAG序列不会影响G12V或G12D肽的表现（图5B和5C）
IL-15与CD40激动剂抗体协同诱导
时空生物电态调节胚胎发生的多个方面。一个关键的开放问题涉及特定的多细胞电势模式如何差异激活器官发生所需的不同下游基因。要理解空间生物启示模式，遗传学和形态之间关系的信息处理机制，我们专注于Xenopus ectoderm中的特定时空生物启用模式，以调节胚胎脑构图。我们使用机器学习设计了胚胎脑形态发生的最小但可扩展的生物电遗传学动力学网络模型，该模型定性地概括了先前的实验观察结果。该模型的因果整合分析揭示了与空间生物电和基因活性模式相关的简单高阶时空信息整合机制，其中后者表示是细胞组伏特的因果影响的函数。该机制的具体方面包括因果分配（某些细胞位置对于集体决策更重要），信息不对称性（降压细胞比超极化细胞更具影响力），长距离影响（细胞中的基因对远方细胞的伏特效应非常敏感），并且劳动力敏感（不同的基因对不同的基因均具有敏感的基因）。该机制的不对称信息处理特征使该模型预测了调节正常胚胎脑发育的生物电预制预图中意外的可塑性和鲁棒性程度。我们的体内实验通过Xenopus胚胎中的分子操作验证了这些预测。这项工作表明了使用最小的硅方法中的力量大幅度降低体内参数空间，从而使硬生物学问题可进行。这些结果提供了对指导大规模形态发生的生物电力刺激的整体决策过程的见解，这表明了生物医学干预措施的新应用以及用于合成生物工程的新工具。
年终报告Jan-Dec 2024 | Sozap AB（publ）
鳄鱼鳄是一家临床阶段生物技术公司，开发了针对CD40受体的肿瘤指导的免疫肿瘤抗体药物。这种经过验证的方法促进了肿瘤特异性T细胞的启动，并逆转了肿瘤微环境的免疫抑制性质，对多种类型的癌症的癌症患者具有巨大的潜在益处。该公司的主要候选药物Mitazalimab目前正在为3阶段的开发做准备，并在第2阶段试验Optimize-1中曾在18个月中介绍18个月后的前所未有的生存数据。