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杰斐逊数字共享 - 托马斯·杰斐逊大学
摘要：多形性胶质母细胞瘤 (GBM) 是最常见和最致命的脑癌，它体现了癌症在免疫抑制肿瘤微环境 (TME) 的帮助下生长的范例。一般来说，TME 包括来自各种髓系衍生细胞类型的大量贡献，包括（在大脑中）改变的致病性小胶质细胞以及单核细胞-巨噬细胞 (Mac)、髓系衍生抑制细胞 (MDSC) 和树突状细胞 (DC) 群。每种细胞都可以发挥保护作用，但根据定义，在患有进行性疾病的患者中，它们已被肿瘤所利用。然而，有证据表明，髓系免疫抑制活性可以通过不同的方式逆转，这导致人们对这种治疗方法充满热情，无论是单独使用还是与潜在的协同免疫治疗和其他策略相结合。在这里，我们回顾了目前对髓细胞免疫抑制抗肿瘤反应的理解，以及潜在的靶点、挑战和开发逆转免疫抑制的方法，包括各种疗法及其现状。靶点包括髓细胞集落刺激因子 (CSF)、胰岛素样生长因子 1 (IGF1)、几种细胞因子和趋化因子，以及 CD40 激活和 COX2 抑制。临床开发的方法包括抗体、反义 RNA 药物、基于细胞的组合、极化细胞因子，以及利用 Mac 作为嵌合抗原受体 (CAR) 肿瘤靶向平台，如 CAR-T 细胞。迄今为止，已有报道使用其中几种方法取得了有希望的临床结果。
原发性和转移性乳腺肿瘤串扰以影响免疫疗法反应
摘要肿瘤的存在可以系统地改变宿主免疫。一个部位中的免疫肿瘤相互作用可能会通过循环影响远端组织中的局部免疫微环境，因此影响免疫疗法对远处转移的疗效。在转移性环境中，在免疫疗法治疗期间对免疫肿瘤相互作用的了解可以增强当前免疫疗法的疗效。在这里，我们研究了67nr鼠乳腺肿瘤对αPD-1/αctla4和trimab（αdr5，α4-1Bb，αCD40）的反应，该反应同时在乳腺癌脂肪垫（MFP）中同时生长，并在肺部（MFP）和肺部（与乳腺癌转移的常见部位）与肿瘤的肺部相比，与肿瘤中的乳腺癌相比。分离出的肺肿瘤对两种疗法都有抗性。然而，在MFP和肺肿瘤轴承小鼠中，MFP肿瘤的存在可能会增加肺部肿瘤对免疫疗法的反应并减少肺转移的数量，从而完全消除一部分小鼠肺部肿瘤。MFP肿瘤对肺转移酶的影响是由CD8 + T细胞介导的，因为CD8 + T细胞的耗竭消除了肺转移的差异。此外，具有MFP和肺肿瘤的小鼠具有肿瘤特异性，效应子CD8 + T细胞的增加。因此，我们提出了一个模型，其中免疫原性的肿瘤可以引起全身性抗肿瘤CD8 + T细胞反应，该反应可用于靶向转移性肿瘤。这些结果强调了临床考虑原发性和转移性肿瘤之间对癌症对癌症的有效免疫疗法的要求，原本可以抵抗免疫疗法。
b-cell级转换在智能中智能中的免疫力 -
摘要胃肠道是由数万亿个共同微生物殖民的，这些微生物共同形成了微生物组，并对OR-GANISM稳态做出了基本贡献。肠道免疫系统必须忍受这些受益的共生，同时防止致病生物从系统性扩散中。体液免疫在此过程中起着关键作用，每天都有大量的Im-munoglobulin（Ig）A分泌到管腔中，调节Mi-Crobiome，并防止细菌侵蚀上皮细胞。然而，人们对IgG抗体在肠道中的作用有所增加，包括对新生儿免疫发育，病原体和肿瘤耐药性的有益作用，以及病理在驱动炎症性肠道疾病（IBD）中慢性炎症（IBD）中的病理作用。这些抗体同型在效应函数上有所不同，IgG表现出与IgA相对的促炎能力。因此，导致产生不同抗体同种型的过程，类别转换重组（CSR），需要仔细调节，并由普遍的局部挑战产生的免疫学提示进行了策划。通常，诸如CD40在B细胞上的启动信号导致激活诱导的胞苷脱氨酶（AID）的诱导，但是第二个细胞因子介导的信号决定了哪种Ig重链的表达。虽然驱动肠道IgA反应的细胞因子是对肠道如何产生的IgG反应的清晰度，以及这些提示如何在IBD中发挥功能障碍。在这里，我们回顾了调节肠道中切换到IgA vs IgG的关键机制，这些过程可以在感染和IBD中进行治疗。
韩国人口中的全基因组关联研究确定了六个新型的易感基因座，类风湿关节炎
类风湿关节炎（RA）中摘要全基因组关联研究（GWAS）发现了100多个RA基因座，解释了与患者相关的RA发病机理，但显示出很大一部分缺失的遗传力。作为一项持续的努力，我们在大型朝鲜RA病例对照人群中进行了GWAS。方法我们在两个独立的韩国人群中新生成的全基因组变异数据，其中包括4068 RA病例和36 487个对照，然后进行全基因组插补和对疾病关联的荟萃分析，导致了两个同类。通过将公开可用的OMIC数据与GWAS结果整合在一起，进行了一系列生物信息学分析，以优先考虑RA基因座中的RA风险基因，并剖析疾病关联的生物学机制。结果，我们确定了六个新的RA风险基因座（Slamf6，CXCL13，SWAP70，NFKBIA，ZFP36L1和LINC00158），其中P Meta <5×10 -8，并且在两个谱系中均一致的疾病效应大小。基于物理距离，调节性变体和染色质相互作用，从6个新颖和13个复制的RA基因座进行了总共122个基因的优先级。生物信息学分析具有与RA相关基因的组织特异性表达的潜在RA相关组织（包括免疫组织，肺和小肠），并提出了与免疫相关的基因组（例如CD40途径，IL-21途径，IL-21途径，IL-21-介导的途径和Citrullantination）以及与其他风险 - 甲壳虫相关。结论本研究确定了六个新的RA相关基因座，这有助于更好地理解RA的遗传病因和生物学。
益生菌和其他特异性免疫疗法中的益生菌和其他佐剂：全面评论
本综述研究了操纵微生物组以增强食物过敏的口服耐受性的潜力，重点是食品过敏原特异性免疫疗法（FA-AIT）和使用佐剂，并具有明显的强调益生菌。fa-at，包括口服（OIT），议立（缝隙）和表皮（表位）免疫疗法，在使患者脱敏并实现持续的无反应性（SU）方面表现出了效率。但是，FA-AIT的长期有效性和安全性仍在研究中。益生菌，尤其是乳杆菌菌株，通过促进调节性T细胞（Tregs）和调节细胞因子促纤维来增强免疫耐受性至关重要。这些益生菌可以诱导半成熟的树突状细胞，增强CD40表达，抑制IL-4和IL-5，并促进IL-10和TGF-β，从而有助于粘膜防御和免疫学耐受性。将益生菌与FA-AIT相结合的临床试验表明，食品过敏患者的脱敏率和免疫耐受性提高了。例如，与安慰剂组相比，乳腺乳杆菌与花生OIT的组合导致SU的速率明显更高，以及明显的免疫变化，例如花生特异性IgE和IgG4水平的降低。审查还探索了FA-AIT中的其他辅助药物，例如生物药物，这些辅助药物针对特定的免疫途径以改善治疗结果。此外，讨论了纳米颗粒和草药疗法（例如食物过敏草药2（FAHF-2）），以增强过敏原递送和免疫原性，减少不良事件并改善脱敏化的潜力。总而言之，将益生菌和其他佐剂整合到FA-AIT方案中可能会显着提高FA-AIT的安全性和效率，从而导致更好的患者结果和生活质量。
TIM3/VISTA 检查点和 CD68 巨噬细胞相关标记物的表达与抗 PD1/PDL1 耐药性相关：免疫图谱异质性的影响
摘要 尽管免疫疗法在晚期癌症亚群中取得了显著的有益效果，但大多数患者并没有反应。我们全面评估了与泛癌症环境中的“癌症免疫循环”相关的生物标志物，以了解转移性恶性肿瘤的免疫状况以及抗 PD-1/PD-L1 抑制剂耐药机制。使用临床级 RNA 测序检测对 101 名患有不同恶性肿瘤的患者进行了 51 个癌症免疫循环标志物的检测。总体而言，免疫表型显示多个检查点的过度表达，包括 VISTA（101 名患者中的 15.8%）、PD-L2（10.9%）、TIM3（9.9%）、LAG3（8.9%）、PD-L1（6.9%）和 CTLA4（3.0%）。此外，还观察到巨噬细胞相关标志物（例如CD68 和 CSF1R；11-23%）、代谢免疫逃逸标志物（例如ADORA2A 和 IDO1；9-16%）和 T 细胞启动标志物（例如CD40、GITR、ICOS 和 OX40；4-31%）的异常表达。大多数肿瘤（87.1%，88/101）表达了不同的免疫组合，理论上可操作的生物标志物中位数为 6 种（可通过美国食品和药物管理局批准的药物 [标签内或标签外] 或临床开发中的药物进行药理学处理）。TIM-3、VISTA 和 CD68 的过度表达与抗 PD-1/PD-L1 疗法后无进展生存期 (PFS) 缩短显著相关（在 39 名接受治疗的患者中）（所有 P < .01）。总之，癌症免疫周期生物标志物评估在各种实体肿瘤中都是可行的。替代检查点 TIM-3 和 VISTA 以及巨噬细胞相关标志物 CD68 的高表达与抗 PD-1/PD-L1 疗法后 PFS 明显较差相关。大多数患者具有独特而复杂的免疫表达谱，表明需要定制免疫疗法组合。
肥胖个体相比，肥胖的葡萄糖依赖性炎症反应
抽象目的肥胖的特征是慢性炎症，可能导致胰岛素抵抗并促进2型糖尿病。我们已经调查了肥胖个体中对血糖和胰岛素血症变化的炎症反应是否改变。在先前的研究中，八个肥胖和八个没有糖尿病的人患有高胰岛素血糖 - 血糖降血糖和高血糖夹。使用接近性扩展测定法，从禁食，高胰岛素血糖，低血糖和高血糖的血浆样品中分析了92个炎性菌落。导致所有参与者，高胰岛素血症，低血糖和高血糖导致分别减少70个完全可评估的生物标志物中的11、19和62。FGF-21在低血糖和高血糖期间增加，而在低血糖期间IL-6和IL-10增加。在低血糖期间，肥胖与精益参与者，Oncostatin-M，caspase-8和4E-BP1被更明显地抑制，而在高血糖期间，VEGF-A被更明显地抑制。BMI与高胰岛素血症，OnCostatin-M，TNFSF14，FGF-21和4EBP-1期间的PD-L1和CD40的变化成反比。HBA1C与高胰岛素血症期间MCP-2和IL-15-RA的变化（RHO≥0.51）的变化呈正相关，并且与低糖期间CXCL1，MMP-1和AXIN-1的变化成反比（RHO≤-0.55）。m值与高血糖期间IL-12b和VEGF-A的变化呈正相关（Rho≥0.51）。上述结果显着（p <0.05）。总体上，高胰岛素血症，低血糖和高血糖导致了几种炎症标志物的抑制，并且在肥胖，胰岛素抵抗和性血糖症患者中倾向于更明显。因此，急性血糖或胰岛素的变化似乎并不能增强胰岛素抵抗和不适的葡萄糖代谢的发展。
用BRAF抑制剂招募型肿瘤靶向疗法激活了树突状细胞，以促进黑色素瘤的肿瘤免疫力
抽象的背景肿瘤靶向疗法会引起令人印象深刻的肿瘤消退，但耐药的出现限制了患者的长期生存益处。几乎没有有关髓样细胞网络的作用，尤其是在肿瘤靶向治疗过程中的树突状细胞（DC）的信息。方法，我们研究了肿瘤微环境（TME）（TME）和DYMM.3A临床瘤小鼠模型中的治疗介导的免疫学变化（TME）和淋巴结淋巴结（LN）（LN）（使用V-Raf Merine sarcoma sarcomAcomAcomAcomAcomAma viral Oncogene vyry b（braf）v600e v600e vyror intertortiation from-dimantiation frout in Cymantion v600e v600e vyror intertination cy in多重免疫组织化学。这与RNA测序和细胞因子定量相辅相成，以表征肿瘤的免疫状态。通过在肿瘤小鼠中耗尽CD4 +或CD8 + T细胞来研究T细胞在肿瘤靶向治疗过程中的重要性。肿瘤抗原特异性T细胞反应的特征是在体内T细胞增殖测定中进行，并使用缺乏CDC1的BATF3 - / - 小鼠评估常规1型DC（CDC1）对肿瘤靶向治疗期间T细胞免疫的贡献。结果我们的发现表明，BRAF抑制剂治疗增加了肿瘤免疫原性，这反映了与免疫激活相关的基因上调。T细胞增添的TME包含更高数量的活化的CDC1和CDC2，还包含表达CCR2的单核细胞。同时，靶向肿瘤的治疗增强了肿瘤排出的LN迁移，活化的DC亚群的频率。更重要的是，我们在肿瘤和LN中确定了表达FC伽马受体I（FCγRI）/CD64的CDC2群体，该群体显示出高水平的CD40和CCR7，表明参与T细胞介导的肿瘤免疫。仅在CDC1缺陷小鼠模型中仅部分损失治疗反应而强调了CDC2的重要性。CD4 +和CD8 + T细胞对于治疗反应都是必不可少的，因为它们各自的耗竭受损的治疗
一种新颖的定义TLR3激动剂为有效的疫苗佐剂
由Toll样受体3（TLR3）识别的合成双链RNA类似物是疫苗的有吸引力的辅助候选者，尤其是针对细胞内病原体或肿瘤，因为它们具有增强T细胞和抗体反应的能力。尽管Poly（I：C）是具有有效辅助性的代表性DSRNA，但由于异质分子大小，活性不一致，稳定性和毒性不一致，其临床应用受到限制。为了克服这些局限性，我们通过使用PCR偶联的双向体外转录开发了一种新型的基于DSRNA的TSRNA TLR3激动剂（NVT）。琼脂糖凝胶电泳和反相HPLC分析表明，NVT是一个单个275 kDa均匀分子。nvt似乎在6个月的加速存储条件下不受影响，因为其外观，浓度和分子大小不受影响。此外，在良好的实验室实践下对毒性的临床前评估表明，NVT是一种安全物质，没有任何严重毒性迹象。NVT刺激了TLR3，并增加了病毒核酸传感器TLR3，MDA-5和RIG-1的表达。当肌肉内注射到C57BL/6小鼠中时，椭圆蛋白（OVA）和NVT高度增加了树突状细胞（DC）的迁移（DC），巨噬细胞和中性粒细胞与单独使用OVA相比。此外，NVT基本上诱导了直流成熟和激活的表型标记，包括MHC-II，CD40，CD80和CD86以及IFN-B的产生。同时，NVT增加了Th1型T细胞的水平，例如IFN-G + CD4 +和IFN-G + CD8 +细胞，响应OVA刺激。此外，NVT表现出适当的辅助性，因为它升高了OVA特异性IgG，尤其是IgG2C（Th1-型）的较高水平，但IgG1较低（Th2-Type）。总的来说，我们建议具有适当安全性和有效性的NVT是一种新颖而有希望的辅助疫苗，尤其是那些需要T细胞介导的免疫力的疫苗，例如病毒和癌症疫苗。
BRAF 抑制剂肿瘤靶向治疗可募集激活的树突状细胞来增强黑色素瘤的肿瘤免疫力
摘要 背景 肿瘤靶向治疗可显著减少肿瘤，但耐药性的出现限制了患者的长期生存益处。关于髓系细胞网络，尤其是树突状细胞 (DC) 在肿瘤靶向治疗中的作用的信息很少。方法在这里，我们使用高维多色流式细胞术结合多重免疫组织化学技术，研究了 D4M.3A 临床前黑色素瘤小鼠模型（携带 V-Raf 鼠肉瘤病毒致癌基因同源物 B (BRAF) V600E 突变）中肿瘤微环境 (TME) 和肿瘤引流淋巴结 (LN) 中治疗介导的免疫改变。辅以 RNA 测序和细胞因子定量来表征肿瘤的免疫状态。通过消耗荷瘤小鼠的 CD4 + 或 CD8 + T 细胞，研究了 T 细胞在肿瘤靶向治疗中的重要性。通过进行体内 T 细胞增殖试验来表征肿瘤抗原特异性 T 细胞反应，并使用缺乏 cDC1 的 Batf3 −/− 小鼠评估常规 1 型 DC (cDC1) 在肿瘤靶向治疗期间对 T 细胞免疫的贡献。结果我们的研究结果表明，BRAF 抑制剂疗法增加了肿瘤的免疫原性，这反映在与免疫激活相关的基因的上调上。T 细胞发炎的 TME 包含更多数量的激活 cDC1 和 cDC2，但也包含表达 CCR2 的炎性单核细胞。同时，肿瘤靶向治疗提高了肿瘤引流淋巴结中迁移、激活的 DC 亚群的频率。更重要的是，我们在肿瘤和淋巴结中发现了一个表达 Fc γ 受体 I (Fc γ RI)/CD64 的 cDC2 群体，其显示高水平的 CD40 和 CCR7，表明参与 T 细胞介导的肿瘤免疫。 cDC2 的重要性在于，在 cDC1 缺陷小鼠模型中，治疗反应仅部分丧失。CD4 + 和 CD8 + T 细胞对于治疗反应至关重要，因为它们各自的耗竭会损害治疗