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2024; 14(4): 1344-1360. doi: 10.7150/thno.92742 研究论文 利用 134 Ce/ 225 Ac 开发针对前列腺癌的 CD46 靶向 alpha 治疗诊断药物
1. 加利福尼亚大学放射学和生物医学成像系，加利福尼亚州旧金山 94143，美国。2. 加利福尼亚大学麻醉学系，加利福尼亚州旧金山 94110，美国。3. 加利福尼亚大学医学系和流行病学与生物统计学系，加利福尼亚州伯克利，美国。4. 加州大学旧金山分校海伦·迪勒家庭综合癌症中心，加利福尼亚州旧金山 94143-0981，美国。5. 加利福尼亚大学病理学系，加利福尼亚州旧金山 94110，美国。6. 加利福尼亚大学医学系血液学/肿瘤学分部，加利福尼亚州旧金山，美国。7. 弗吉尼亚大学放射学和医学成像系，弗吉尼亚州夏洛茨维尔 22908，美国。8. 加利福尼亚大学药物化学系，加利福尼亚州旧金山 94158-2517，美国。
第一头经过基因编辑的小牛对一种主要病毒病原体的敏感性降低了
牛病毒性腹泻病毒 (BVDV) 是影响全世界牛种健康和福祉的最重要病毒之一。在这里，我们使用 CRISPR 介导的同源定向修复和体细胞核移植来生产活体小牛，其牛 CD46 的 BVDV 结合域中有六个氨基酸被替换。结果是，经过基因编辑的小牛对感染的易感性显著降低，衡量标准是临床症状减少和白细胞中没有病毒感染。编辑后的小牛没有脱靶编辑，在 20 个月大时看起来正常健康，没有明显的靶向编辑的不良影响。这种精准繁殖的概念验证动物首次证明了 CD46 基因中的有意基因组改变可能会减轻牛的 BVDV 相关疾病负担，并且与我们使用细胞系和匹配的胎儿克隆进行的分步体外和离体实验一致。
单个i.v.的体内基础编辑注射载体治疗血红蛋白病
患有β-丘脑贫血或镰状细胞疾病的个体以及具有30％胎儿血红蛋白（HBF）的胎儿血红蛋白（HPFH）的遗传性持久性似乎无症状。在这里，我们使用了非整合HDAD5/35 ++矢量，该矢量表达了腺嘌呤基础编辑器（ABE8E）的高效，准确的版本（在体内安装A –113 A> g HPFH突变中，在健康CD46/β-yac小鼠中含有人β-糖的γ-蛋白启动子中的γ-蛋白启动子中的γ-蛋白启动子。我们的体内造血干细胞（HSC）编辑/选择策略仅涉及S.C.和i.v.注射，不需要骨髓和HSC移植。在CD46/β-YAC小鼠中的体内HSC碱基编辑中导致> 60％–113 A> g转化率，β-蛋白的30％γ-球蛋白在70％的红细胞中表达。 重要的是，未检测到在圆形序列或计算机中预测的位点的脱靶编辑。 此外，RNA-Seq没有发现体内编辑小鼠的转录组的临界变化。 在体外，在β-thal症和镰状细胞疾病患者的HSC中，基本编辑器载体介导的有效效率–113 A> g转化和γ-珠蛋白表达的重新激活，并随后对等肌酸细胞的表型校正。 由于我们的体内基础编辑策略在技术上是安全且技术简单的，因此它具有流行血红蛋白病的发展中国家的临床应用。导致> 60％–113 A> g转化率，β-蛋白的30％γ-球蛋白在70％的红细胞中表达。重要的是，未检测到在圆形序列或计算机中预测的位点的脱靶编辑。此外，RNA-Seq没有发现体内编辑小鼠的转录组的临界变化。在体外，在β-thal症和镰状细胞疾病患者的HSC中，基本编辑器载体介导的有效效率–113 A> g转化和γ-珠蛋白表达的重新激活，并随后对等肌酸细胞的表型校正。由于我们的体内基础编辑策略在技术上是安全且技术简单的，因此它具有流行血红蛋白病的发展中国家的临床应用。
溶瘤性麻疹在无线电上杀死病毒诱导的细胞杀死 -
简介：鼻咽癌（NPC）的当前一线治疗通常与长期并发症有关。溶瘤性麻疹病毒（MV）疗法提供了一种有希望的癌症治疗替代方法。这项研究旨在研究MV在杀死NPC细胞体外的功效，无论是否具有抗辐射和药物治疗，都有或没有耐药性。材料和方法：NPC细胞系，CNE-1，CNE-2，HONE-1和C666-1，分别暴露于γ-辐射和顺铂的重复循环中，分别建立了放射和化学耐药细胞系。用流式细胞仪评估MV受体CD46和Nectin-4的表达。测试病毒感染的功效，父母和两个耐药的NPC细胞在体外用麻疹-GFP-nis感染。在感染后直至60小时的荧光显微镜（P.I。），对NPC细胞上的合胞体蔓延进展（P.I.）进行监测。MV介导的杀戮。结果：我们建立了顺铂耐药（CR）NPC细胞系，在IC 50中表现出超过2倍的偏移，对顺铂。仅CNE-2和C666-1在累积60-GY伽玛照射后获得了抗性性状。所有未处理的父母和抗性NPC在其细胞表面表达CD46，但不表达nectin-4，并且容易受到MV感染的影响。合成症早在24小时就可以观察到。和细胞损失在48小时的P.I.可观察到。开始。有趣的是，除CR-C666-1以外，麻疹GFP-NIS在NPC中显示出更高的NPC感染性，并且与非耐药物相比，被杀死了。结论：麻疹-GFP-NIS在复发，复发或晚期NPC中表现出潜在的替代治疗方法，该治疗通常表现出对化学和放射疗法的抗性。
2024; 14(7): 2969-2992. doi: 10.7150/thno.96403 Review Actinium-225 targeted alpha particle therapy for prostate cancer
Targeted alpha particle therapy (TAT) has emerged as a promising strategy for the treatment of prostate cancer (PCa). Actinium-225 ( 225 Ac), a potent alpha-emitting radionuclide, may be incorporated into targeting vectors, causing robust and in some cases sustained antitumor responses. The development of radiolabeling techniques involving EDTA, DOTA, DOTPA, and Macropa chelators has laid the groundwork for advancements in this field. At the forefront of clinical trials with 225 Ac in PCa are PSMA-targeted TAT agents, notably [ 225 Ac]Ac-PSMA-617, [ 225 Ac]Ac-PSMA-I&T and [ 225 Ac]Ac-J591. Ongoing investigations spotlight [ 225 Ac]Ac-hu11B6, [ 225 Ac]Ac-YS5, and [ 225 Ac]Ac-SibuDAB, targeting hK2, CD46, and PSMA, respectively. Despite these efforts, hurdles in 225 Ac production, daughter redistribution, and a lack of suitable imaging techniques hinder the development of TAT. To address these challenges and additional advantages, researchers are exploring alpha-emitting isotopes including 227 Th, 223 Ra, 211 At, 213 Bi, 212 Pb or 149 Tb, providing viable alternatives for TAT.
在人类原代 B 细胞中高效 CRISPR-Cas9 介导基因敲除，用于 Epstein-Barr 病毒感染的功能遗传学研究
基因编辑现在已成为所有原核和后生动物细胞的常规技术，但在不到十年前 CRISPR-Cas9 技术被引入哺乳动物细胞生物学领域时，它在免疫细胞中并未受到太多关注。这种多功能技术已成功应用于人类髓系细胞和 T 细胞等的基因修饰，但应用于人类原代 B 细胞的情况很少，且仅限于活化的 B 细胞。这一限制阻碍了对这种细胞类型的细胞活化、分化或细胞周期控制的结论性研究。我们报告了在原代静息人类 B 细胞中进行高效、简单和快速的基因组工程，使用 Cas9 核糖核蛋白复合物的核转染，然后在 CD40 配体饲养细胞上进行 EBV 感染或培养以驱动体外 B 细胞存活。我们提供了使用两个模型基因在静止人类 B 细胞中进行基因编辑的原理证明：CD46 和 CDKN2A。后者编码细胞周期调节因子 p16 INK4a
通过单次静脉注射载体进行体内碱基编辑以治疗血红蛋白病
简介 自体造血干细胞 (HSC) 基因疗法治疗血红蛋白病已显示出良好的临床疗效 (1–4)。然而，目前的方案包括分离患者 HSC、使用整合载体进行体外基因改造以及在骨髓毒性 BM 调理后重新输注改造后的 HSC，这些方案在技术上很复杂且成本高昂。我们正试图开发一种体内 HSC 基因治疗方法，这种方法不需要骨髓消融和整合载体，而且在技术上更容易。在这种方法中，我们使用衣壳修饰的辅助依赖性 HDAd5/35++ 载体 (1, 2)。这些载体靶向 CD46，这是一种在原始 HSC 上表达的受体 (2, 3)。在通过常规用于 HSC 动员/收获的药剂将 HSC 从 BM 动员后，将 HDAd5/35++ 载体静脉注射。动员的 HSC 在周围时被转导。大部分 HSC 返回 BM。动员造血干细胞对于体内转导至关重要，因为在骨髓中，造血干细胞被细胞外基质蛋白包围（4），基因转移载体无法接触（2）。为了扩增体内转导的造血干细胞，我们目前使用一种基于突变 O 6 -甲基鸟嘌呤-DNA 甲基转移酶（mgmt P140K）基因的体内选择机制，该基因可产生对 O 6 -BG/BCNU 的抗性
全面的 Bioconductor 生态系统，用于跨核酸酶和技术设计 CRISPR 引导 RNA
CRISPR 介导的基因扰动研究的成功高度依赖于 gRNA 的质量，并且已经开发了几种工具来实现最佳的 gRNA 设计。然而，这些工具并不都适用于最新的 CRISPR 模式或核酸酶，也没有提供全面的注释方法或用于高级 CRISPR 应用的可扩展性。在这里，我们介绍了一个新的 R 包生态系统，它能够为多种 CRISPR 技术实现高效的 gRNA 设计和注释，包括 CRISPR 敲除、CRISPR 激活 CRISPR 干扰和 CRISPR 碱基编辑。核心包 crisprDesign 提供了一个全面、用户友好且统一的界面，可通过几种比对方法添加靶向和脱靶注释、丰富的基因和 SNP 注释以及十几个靶向和脱靶活动分数。这些功能适用于任何 RNA 或 DNA 靶向核酸酶，包括 Cas9、Cas12 和 Cas13。我们通过为三个案例研究设计最佳 gRNA 来说明我们工具的普遍适用性：使用碱基编辑器 BE4max 平铺 BRCA1 的 CRISPRbe 库、使用 CasRx 平铺 CD46 和 CD55 的 RNA 靶向库以及使用 CRISPRa 激活 MMP7。我们的 R 软件包套件是开源的，并通过 Bioconductor 项目部署，以方便 CRISPR 社区使用它们。
通过抗体 - 药物结合物治疗前列腺癌
摘要：前列腺癌是全球男性人口中最常见的恶性肿瘤；它也是所有领先的与癌症相关的死亡原因中最常见的之一。在过去的二十年中，通过使用化学疗法和雄激素受体信号抑制剂（ARSI）以及免疫疗法和多疗法和聚（ADP – Ribose）聚合酶（PARP）聚合酶（PARP）抑制剂的使用，通过化学疗法和雄激素受体信号抑制剂（ARSI）（ARSI）（ARSI）（ARSI）（ARSI）富集了转移性castration抗性前列腺癌的治疗情况。同时，几项试验表明，与非抑制转移性疾病的患者以及非转移性cast割耐药的癌症中的新型ARSI有关的生存益处。因此，这种恶性肿瘤的治疗过程已经从根本上扩大，从而确保了从未见过的生存益处。在最近的新兴药物中，所谓的“抗体 - 药物缀合物”（ADC）值得注意，因为它们在管理其他恶性肿瘤（包括乳腺癌）时获得了临床实践的变化结果。ADC是由细胞毒性剂（也称为有效载荷）组成的新型化合物，与能够识别在癌细胞表面表达的抗原的特定抗体有关。至于前列腺癌，研究人员专注于STEAP1，Trop2，PSMA，CD46和B7-H3作为ADC可能针对的最佳抗原。在本文中，我们回顾了当前在非转移性cast割和转移性环境中改变了前列腺癌治疗方法的关键试验。因此，我们专注于最近发表和正在进行的试验，旨在研究ADC对前列腺恶性肿瘤的临床活动，以这些药物为特征。最后，我们将与ADC相关的一些问题与相应的策略讨论了淹没它们的问题，以及这些有希望的新颖化合物的未来观点。