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非人类灵长类动物、食蟹猴对含血凝素抗原和聚（I：C）佐剂的舌下流感疫苗的免疫反应中的分子事件
摘要：舌下疫苗具有诱导粘膜免疫以预防呼吸道病毒（包括严重急性呼吸综合征冠状病毒 2 (SARS-CoV-2) 和流感）的益处，同时还可以实现无针自我给药。在之前的研究中，通过将重组 CoV-2 刺突蛋白受体结合域抗原与双链 RNA Poly(I:C) 佐剂相结合，创建了一种舌下 SARS-CoV-2 疫苗。这种疫苗在非人类灵长类动物食蟹猴身上进行了测试。本研究检查了含有血凝素 (HA) 抗原和 Poly(I:C) 佐剂的舌下流感疫苗引起的免疫和炎症反应，并评估了该疫苗在非人类灵长类动物中的安全性。含聚肌氨酸：胞苷酸佐剂的舌下疫苗可诱导粘膜和全身免疫。具体而言，舌下疫苗在唾液和鼻冲洗液中产生 HA 特异性分泌型 IgA 抗体，在血液中检测到 HA 特异性 IgA 和 IgG。根据血液检测结果和血浆 C 反应蛋白水平判断，这种疫苗似乎是安全的。值得注意的是，舌下疫苗接种既不会增加血液中炎症相关细胞因子（IFN-alpha、IFN-gamma 和 IL-17）的产生，也不会上调白细胞中促炎细胞因子（IL12A、IL12B、IFNA1、IFNB1、CD69 和颗粒酶 B）的基因表达。此外，DNA微阵列分析显示，舌下疫苗接种引起食蟹猴免疫相关反应相关基因表达变化的增强和抑制。因此，含Poly(I:C)佐剂的舌下疫苗是安全的，并且创造了增强和抑制免疫相关反应的平衡状态。
联合免疫检查点阻滞增强了针对牛白血病病毒的抗病毒免疫力
摘要牛白血病病毒（BLV）是一种逆转录病毒，在牛中引起牛牛白细胞病（EBL），并且在包括日本在内的许多国家 /地区广泛。最近的研究表明，在BLV感染期间，免疫抑制性分子（例如造成的死亡-1（PD-1）和PD-rigand 1）的表达在免疫抑制和疾病进展中起着至关重要的作用。此外，一项初步研究表明，另一种免疫抑制性分子T细胞免疫球蛋白结构域和粘蛋白结构域-3（TIM-3）参与BLV感染期间的免疫抑制。因此，本研究旨在进一步阐明免疫检查点分子在BLV感染中的免疫抑制作用。tim-3表达在BLV感染的牛中外周cD4 1和CD8 1 T细胞上上调。有趣的是，在EBL牛中，CD4 1和CD8 1 T细胞在纤维化淋巴瘤中表达了TIM-3。TIM-3和PD-1在来自BLV感染的牛的外围CD4 1和CD8 1 T细胞中上调并共表达。通过抗牛TIM-3单克隆抗体阻断了T细胞和伽马干扰素（IFN-G）产生的CD69表达，来自BLV感染的牛的外周血单年透明细胞的产生。合成构成测定也证明了TIM-3阻断对BLV感染的抗病毒作用。与仅抑制相比，TIM-3和PD-1途径的综合抑制显着增强了IFN-G产生和抗病毒效率。总而言之，TIM-3和PD-1途径的封闭阻滞显示出强大的免疫激活和抗病毒作用，并且具有作为BLV感染的新型治疗方法的潜力。
轮班工作时间改变免疫细胞调节并加速衰老过程中的认知障碍
所有小鼠在固定 LD 12:12 周期中活动节律的同步都很稳定，但在暴露于偏移 LD 周期时，活动节律的同步会完全受损。即使在“治疗后”暴露于标准 LD 12:12 条件时，偏移 LD 小鼠的重新同步也以同步模式改变和活动开始时间的日常变化增加为标志，这种变化一直持续到中年。这些明暗同步的改变与中年整个偏移 LD 小鼠组在 Barnes 迷宫测试中的显著受损密切相关，远早于在维持固定 LD 周期的老年（18-22 个月）动物中首次观察到认知衰退。结合昼夜节律失调对认知的影响，中年移位 LD 小鼠的特点是脾脏 B 细胞和表达激活标记 CD69 或炎症标记 MHC II 类不变肽 (CLIP) 的 B 细胞亚型显著扩增，脑膜淋巴管中 CLIP+、41BB-Ligand+ 和 CD74 + B 细胞差异增加，脾脏 T 细胞亚型改变，齿状回中小胶质细胞数量增加且功能状态改变。在移位 LD 小鼠中，脾脏 B 细胞的扩增与认知能力呈负相关；当 B 细胞数量较高时，巴恩斯迷宫的表现较差。这些结果表明，仅与早期接触轮班工作时间表相关的紊乱昼夜节律计时会加速衰老过程中的认知能力下降，同时改变大脑中免疫细胞和小胶质细胞的调节。
在T细胞恶性肿瘤中代谢重新布线的调节剂
褪黑激素（N-乙酰基-5-甲氧基氨胺）吲哚胺会发挥多割作用，并调节与昼夜节律，免疫调节和季节性繁殖有关的许多细胞途径和分子靶标，包括T细胞恶性期间的代谢复活。t细胞恶性肿瘤包含一组血液癌，其特征是恶性T细胞的生长和增殖。这些癌细胞表现出独特的代谢适应性，这是癌症的标志，因为它们可以重新连接其代谢途径，以满足恶性肿瘤所必需的能量需求和生物合成的增强，这是Warburg效应，其特征在于朝着糖酵解的转变，即使氧气也可以使用。此外，T细胞恶性肿瘤通过抑制丙酮酸酶脱氢酶激酶（PDK）而导致代谢转移，从而导致乙酰基COA酶产生和细胞糖酵解活性增加。此外，褪黑激素在负责营养摄取和代谢重新布线的必需转运蛋白（GLUT1，GLUT2）的表达中起调节作用，例如T细胞中的葡萄糖和氨基酸转运蛋白。这种调节显着影响T细胞的代谢性，因此影响了它们的分化。此外，已经发现褪黑激素调节参与T细胞激活的临界信号分子的表达，例如CD38和CD69。这些分子是T细胞粘附，信号传导和激活不可或缺的。本综述旨在提供有关褪黑激素抗癌特性机制，涉及在T细胞恶性肿瘤期间代谢的机理。本综述涵盖了致癌因子的参与，肿瘤微环境和代谢改变，标志，代谢重编程以及褪黑激素对各种癌细胞的抗核/癌症影响。
通过顺序靶向 PI3Kδ 和 LAG3 增强抗肿瘤免疫力
摘要 背景 尽管取得了惊人的成功，但旨在提高癌症特异性 T 细胞反应的免疫疗法在大多数癌症患者中并不成功。通过抑制 PI3K δ 信号酶来灭活调节性 T 细胞 (Treg) 在肿瘤免疫的临床前模型中已显示出良好的前景，目前正在实体瘤的早期临床试验中进行测试。方法 每天给患有 4T1 乳腺肿瘤的小鼠口服 PI3K δ 抑制剂 (PI-3065)，并在肿瘤微环境中分析肿瘤的生长、存活率和 T 细胞浸润。第二种治疗方案包括 PI3K δ 抑制剂和抗 LAG3 抗体，10 天后依次给药。结果 与在使用其他药物进行的人体免疫治疗试验中观察到的那样，通过 PI3K δ 阻断进行免疫调节导致 4T1 肿瘤消退和未消退小鼠。退化者的肿瘤浸润 T 细胞比非退化者的代谢更健全，抗原特异性 CD8 + T 细胞、T 细胞因子 1 (TCF1) + T 细胞和 CD69 − T 细胞显著富集，与诱导持续的肿瘤特异性 T 细胞反应相一致。与未治疗的肿瘤相比，退化者和未退化肿瘤中的 Treg 数量均显著减少。然而，与退化和未治疗肿瘤中的 Treg 相比，非退化肿瘤中剩余的 Treg 显著富集了表达共抑制受体 LAG3 的细胞。这种显著的差异促使我们依次阻断 PI3K δ 和 LAG3。这种组合使所有小鼠的治疗都获得成功，证明了 LAG3 在 PI3K δ 抑制疗法下肿瘤不退化中的作用重要性。使用其他癌细胞系（即 MC38 和 CT26）进行的后续研究表明，对 PI3K δ 抑制的部分初始反应是抗 LAG3 抗体获得连续治疗益处的必要先决条件。结论这些数据表明 LAG3 是成功实现 PI3K δ 靶向免疫疗法的关键瓶颈，并为在未来的临床研究中结合使用 PI3K δ /LAG3 阻断提供了理论依据。
头颈癌的免疫细胞地形
抽象背景人类和小鼠天然杀手（NK）细胞已显示出短期暴露于IL-12/15/18鸡尾酒或与某些肿瘤细胞系过夜的共培养后，会发展出记忆样功能。所产生的细胞保留了长达7天以及冷冻保存后的裂解能力，并且已证明记忆样的NK细胞（MLNK）可引起血液恶性肿瘤患者的完全缓解。尚未描述MLNK的单一表型，并且尚未完全表征由造成这些增强功能的短期细胞因子或肿瘤提示引起的生理变化。在这里，我们通过细胞因子和肿瘤启动产生了MLNK，以找到可以更好地定义NK细胞“记忆”的性质，并首次在体内定义了NK细胞“记忆”的性质。方法，我们从健康的供体中启动了具有细胞因子的健康供体（启动细胞因子诱导的记忆样（ICIML）-NK）和肿瘤启动（TPNK）的MLNK，并通过高维流式细胞仪，蛋白质量和代谢粒子分析进行了一夜。作为增强的细胞溶解功能的潜在机制，我们分析了MLNK与NK耐药肿瘤（Z-MOVI）结合的亲和力。我们从健康供体和癌症患者中产生了TPNK，以确定与单个肿瘤类型相互作用产生的MLNK是否可以增强裂解活性。最后，我们使用了复制 - 无能的肿瘤细胞系（Inkmune）来治疗髓样白血病患者，以增强体内NK细胞功能。结论NK细胞“记忆”是与对MHC介导的抑制的抗性相关的生理状态，结果来自健康供体的肿瘤引发的MLNK，癌症患者在体外对多个肿瘤细胞系的细胞毒性增加，类似于ICIML-NK细胞。多维细胞仪鉴定出具有记忆样特征的细胞子集的不同记忆样轮廓； CD57，CD69，CD25和ICAM1的上调。蛋白质组学分析鉴定出41种限于MLNK细胞的蛋白质，我们确定了候选分子的基础NK记忆，这可以解释MLNK如何克服抗性肿瘤的抑制作用。最后，在用Inkmune治疗的五名患有骨髓增生综合征或难治性急性髓样白血病患者中，三名对NK裂解功能和全身细胞因子的可测量增加了治疗。