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针对转移性癌症中的 Rac 和 Cdc42 GEF
Rho 家族 GTPases Rho、Rac 和 Cdc42 已成为癌症转移的关键参与者，因为它们在调节细胞分裂和肌动蛋白细胞骨架重排方面发挥着重要作用；因此，在细胞生长、迁移/侵袭、极性和粘附方面也起着重要作用。本综述将重点介绍相近同源物 Rac 和 Cdc42，它们已被确定为多种癌症类型转移和治疗耐药性的驱动因素。Rac 和 Cdc42 在癌症中常常因鸟嘌呤核苷酸交换因子 (GEF) 的过度活化而失调，GEF 属于弥漫性 B 细胞淋巴瘤 (Dbl) 和胞质分裂诱导因子 (DOCK) 家族。Rac/Cdc42 GEF 由多种致癌细胞表面受体激活，例如生长因子受体、G 蛋白偶联受体、细胞因子受体和整合素；因此，许多 Rac/Cdc42 GEF 与转移性癌症有关。因此，抑制 GEF 介导的 Rac/Cdc42 激活代表了一种有希望的转移性癌症靶向治疗策略。在此，我们重点关注致癌 Rac/Cdc42 GEF 的作用，并讨论 Rac 和 Cdc42 GEF 相互作用抑制剂作为转移性癌症靶向治疗的最新进展，以及它们克服癌症治疗耐药性的潜力。
乳腺癌中 cdc42 依赖的 mir301 转移...
摘要：乳腺癌脑转移是临床上面临的一大难题，预后不佳。了解脑转移早期的潜在机制可以为开发有效的诊断和治疗方法提供机会，以应对这一重大的临床挑战。我们之前曾报道，乳腺癌衍生的细胞外囊泡 (EV) 通过转胞吞作用突破血脑屏障 (BBB)，并可促进脑转移。在这里，我们阐明了 EV 跨 BBB 运输的功能性后果。我们证明促进脑转移的 EV 可以被星形胶质细胞内化，并调节这些细胞的行为以促进体内细胞外基质重塑。我们已经在这些 EV 中发现了可导致 EV 与星形胶质细胞相互作用的蛋白质和 miRNA 特征，因此，它们有可能成为开发乳腺癌脑转移的诊断和治疗方法的靶点，用于早期检测和治疗干预。
乳腺癌中 cdc42 依赖的 mir301 转移...
1 波士顿儿童医院血管生物学项目，美国马萨诸塞州波士顿 02115；golnaz.morad@childrens.harvard.edu（GM）；Cassandra.daisy@childrens.harvard.edu（CCD）2 哈佛医学院外科系，美国马萨诸塞州波士顿 02115 3 哈佛大学文理研究生院，美国马萨诸塞州剑桥 02138 4 内布拉斯加大学林肯分校电气与计算机工程系，美国内布拉斯加州林肯 68588；hotu2@unl.edu 5 BIDMC 基因组学、蛋白质组学、生物信息学和系统生物学中心，贝斯以色列女执事医疗中心，美国马萨诸塞州波士顿 02115；tliberma@bidmc.harvard.edu（TAL）； sdillon1@bidmc.harvard.edu (STD) 6 哈佛医学院医学系，美国马萨诸塞州波士顿 02115 7 波士顿儿童医院外科系，美国马萨诸塞州波士顿 02115 * 通讯地址：marsha.moses@childrens.harvard.edu；电话：+ 1-(617)-919-2207；传真：+ 1-(617)-730-0231
microRNA-130A-3P的过表达抑制糖尿病性视网膜病变小鼠的葡萄糖脂质水平和氧化损伤，通过调节细胞分裂周期42
摘要。microRNA（mir）-130a-3p已被解开以对糖尿病发挥影响。但是，探测其在糖尿病性视网膜病（DR）中作用的研究是有限的。我们的研究旨在通过细胞分裂周期42（CDC42）来阐明miR-130a-3p对DR发育的调节作用。建立了小鼠模型，并收集了DR患者的血清样本。检测到DR小鼠和患者的miR-130a-3p和Cdc42的水平。将修饰的miR-130a-3p或Cdc42的核酸注入DR小鼠中，以检查DR小鼠中视网膜组织中葡萄糖脂质水平，视力，氧化反应以及Cdc42的分布和表达的变化。确定miR-130a-3p和Cdc42之间的目标关系。miR-130a-3p表达降低，而DR中Cdc42水平升高（P \ 0.05）。miR-130a-3p的上调可能会阻碍葡萄糖脂质水平，提高视力，缓解氧化反应并降低DR小鼠中Cdc42表达水平（P \ 0.05）。CDC42高程逆转了上调miR-130a-3p对DR进展的积极影响（P \ 0.05）。miR-130a-3p靶向CDC42。通过调节Cdc42，升高的miR-130a-3p升高可缓解DR中DR中的葡萄糖脂质水平和氧化损伤。该研究为DR治疗提供了新的治疗靶标。
Rho GTPases及其效应蛋白
使用的缩写：ACK，激活的CDC42相关酪氨酸激酶； GEF，鸟苷核苷酸交换因子； PH，Pleckstrin同源性； DH，DBL同源性； PIP 2，磷脂酰肌醇4,5-双磷酸；间隙，GTPase激活蛋白； GDI，鸟苷核苷酸解离抑制剂； SRF，血清反应因子； NF-κB，核因子κB； Jnk，c-jun n末端激酶；婴儿床，cdc42/rac-Interactive结合； REM，Rho ectector同源性； RKH，ROK – Kinectin同源性； MLC，肌球蛋白轻链； PI-4-P5K，磷脂酰肌醇-4-磷酸5-激酶； GTP [s]，鸟嘌呤5« - [γ -thio]三磷酸； MAP激酶，有丝分裂原激活的蛋白激酶； MLK，混合细胞激酶； ACC，反平行线圈； BTK，布鲁顿的酪氨酸激酶； MBS，肌球蛋白结合亚基； ERM，Ezrin/radixin/Moesin; FH，形态学；黄蜂，Wiskott-Aldrich-Syndrome蛋白；波浪，黄蜂样的垂直蛋白质蛋白； lim激酶； EGF，表皮生长因子； TNFα，肿瘤坏死因子α； Mekk，地图激酶激酶激酶； PAK，P21激活的激酶； PKN，蛋白激酶N； MRCK，肌发育症激酶相关的CDC42结合激酶。1应向谁致辞（电子邮件Anne.bishop！ucl.ac.uk）。
阐明 WAVE3 的分子信号通路
受 Cdc42 调控，WAVE1、2 和 3 受 Rac 下游调控（1、2、7、13、15、16）。WAVE 调控复合物 (WRC) 是一种五亚基蛋白复合物，可调节 WAVE 蛋白的活性，并在调节肌动蛋白聚合中起重要作用。研究表明，WAVE 蛋白通过与 WRC 的其他四个蛋白成员 PIR121、Nap125、HSPC300 和 Abi1 形成复合物而被隔离在非活性状态（17-19）。WRC 由 Rho GTPase Rac1 激活，并向肌动蛋白成核剂 Arp2/3 复合物发送信息（20-24）。在各种 WASP 和 WAVE 蛋白中，WAVE3 已被确定为几种癌症（包括乳腺癌）侵袭性和转移性表型的主要驱动因素（3,25）。 WAVE3 与 WAVE1 和 WAVE2 类似，包含多个
连接末端：通过受体酪氨酸激酶信号传导和神经变性中的细胞骨架降解
受体酪氨酸激酶（RTK）在疾病景观中发挥多功能作用，这决定了细胞的命运。尽管从增殖的角度讨论了很多讨论，但该综述着重于RTK介导的信号传导及其在细胞骨架降解中的作用，这是细胞变性的倒数第二阶段。在诸如阿尔茨海默氏病（AD），亨廷顿氏病（HD），肌萎缩性侧索硬化症（ALS），帕金森氏病（PD），与年龄相关的黄斑变性（AMD）和2型糖尿病（T2DDM）的情况下，诸如阿尔茨海默氏病（AD），亨廷顿氏病（HD），肌萎缩性侧面硬化症（ALS），帕金森氏病（PD）， 。 通过这些受体通过规范和非规范途径通过这些受体的含义改变了肌动蛋白丝的状态，这些状态为细胞提供结构完整性。 退化信号传导导致大鼠肉瘤（RAS），RAS同源性（RHO），与Ras-相关的C3肉毒杆菌毒素底物（RAC）和细胞分裂控制蛋白42（CDC42）的状态发生了变化。 rtks及其多样化的适配器伙伴和其他膜受体会影响Rho家族三磷酸水解酶（GTPases）的功能，这些功能在本综述中进行了讨论。 得出结论，这篇综述着重于针对RTK和Rho GTPase介导的途径的治疗策略，由于它们对神经退行性级联反应的综合影响，它们可能更有效。。 通过这些受体通过规范和非规范途径通过这些受体的含义改变了肌动蛋白丝的状态，这些状态为细胞提供结构完整性。 退化信号传导导致大鼠肉瘤（RAS），RAS同源性（RHO），与Ras-相关的C3肉毒杆菌毒素底物（RAC）和细胞分裂控制蛋白42（CDC42）的状态发生了变化。 rtks及其多样化的适配器伙伴和其他膜受体会影响Rho家族三磷酸水解酶（GTPases）的功能，这些功能在本综述中进行了讨论。 得出结论，这篇综述着重于针对RTK和Rho GTPase介导的途径的治疗策略，由于它们对神经退行性级联反应的综合影响，它们可能更有效。。通过这些受体通过规范和非规范途径通过这些受体的含义改变了肌动蛋白丝的状态，这些状态为细胞提供结构完整性。退化信号传导导致大鼠肉瘤（RAS），RAS同源性（RHO），与Ras-相关的C3肉毒杆菌毒素底物（RAC）和细胞分裂控制蛋白42（CDC42）的状态发生了变化。rtks及其多样化的适配器伙伴和其他膜受体会影响Rho家族三磷酸水解酶（GTPases）的功能，这些功能在本综述中进行了讨论。得出结论，这篇综述着重于针对RTK和Rho GTPase介导的途径的治疗策略，由于它们对神经退行性级联反应的综合影响，它们可能更有效。
这是预先发布的版本。
肿瘤的生长和转移，因为细胞可以通过机械转导的机械提示感知并响应机械提示。4,9具体而言，细胞通过机械传感器（包括局部粘附激酶（FAK），RAS同源性家族成员A（RHOA）和细胞分裂对照蛋白42同源物（CDC42）等机械传感分子（包括局灶性粘附激酶（FAK），包括局灶性粘附激酶（FAK）），细胞感知基质刚度。12-14最近的研究表明，细胞粘附的基质刚性表观遗传性通过FAK信号来调节癌细胞的行为。15-17这些发现表明，调节细胞与微环境之间的相互作用严重影响细胞反应。因此，以前的工作证明了动态平台在研究和调节细胞 - 微环境相互作用方面的应用。例如，基于梅罗氨基 - 螺旋藻异构化的光学控制培养底物为
精确可调的，可抑制的真核转录控制器以实现遗传发现
基因的抽象条件表达和表型的观察仍然是生物学发现的核心。当前方法可启用开/关或不确定的分级基因表达。，我们开发了一个“脾气好”的控制器WTC 846，用于精确可调，分级，生长条件在酿酒酵母中基因的独立表达。受控的基因是由核酸脑抑制的强烈半合成启动子表达的，这也抑制了其自身的合成。基础表达被第二秒消除，“零”阻遏物。自动层环降低细胞对细胞的变化，同时通过化学诱导剂对蛋白质表达进行精确调整。WTC 846 allelic strains in which the controller replaced the native promoters recapitulated known null phenotypes ( CDC42, TPI1 ), exhibited novel overexpression phenotypes ( IPL1 ), showed protein dosage-dependent growth rates and morphological phenotypes ( CDC28, TOR2, PMA1 and the hitherto uncharacterized PBR1 ), and enabled cell cycle同步（CDC20）。WTC 846定义了一个“表达夹”，可以通过实验者在细胞蛋白丰度范围内调整蛋白质剂量，而设定点周围的变化有限。
过敏反应中细胞外囊泡的蛋白质组织及其在血管通透性中的作用
fi g u r e 1表征，蛋白质组学分析以及对ANEV和BEV的差分分析。（a）来自代表性循环BEV和ANEV的透射电子显微镜图像。比例尺：200 nm。图像描绘了来自两个样本的代表性电动汽车。（b）通过NTA分析了每个实验条件的七种不同的EV制剂。代表性的NTA直方图显示BEV和ANEVS的平均粒径为200 nm。（c）Anevs的特征是Western blot。面板显示三名代表性患者的免疫印迹。真正的EV标记，例如CD63，TSG101，Syntenin-1和CD9。（d）通过基于质谱的定量蛋白质组学获得的蛮数据的维恩图代表了BEV和ANEVS中检测到的蛋白质之间的相交。（e）火山图显示了所有鉴定的蛋白质。在ANEVS（右侧）和BEVS（左侧）中的统计学上显着差异（p> .05）以蓝色出现。访问数字（uniprot）显示了感兴趣的蛋白质（cdc42，ficolin-2，s100a9）。主成分分析（F）和血浆衍生EV的无监督分层聚类（G）