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组合药物发现计划库
CDDP Custom Informer (CCI) 药物库是从 MedChemExpress 生物活性集合中抽取的 4309 种生物活性分子。该库是通过从使用药物靶标和作用机制 (MoA) 注释生成的簇中选择代表性化学实体而构建的。该库以相对较少的分子提供高机制覆盖率。作为次要考虑因素，药物家族是从多代药物中选择出来的，这些药物家族涵盖了从临床前到批准使用的应用。因此，该库平衡了机制探针与转化应用。此外，该库以 384 孔板格式预先排列，富含药物 MoA，因此可以仅筛选最相关的部分并进一步提高筛选效率。该集合中的所有化合物均为 10mM，溶于 100% DMSO。美国国家癌症研究所批准的肿瘤学集合 X_2021
骨肉瘤的顺铂耐药性：候选 DNA 修复相关治疗靶点和定制治疗药物的体外验证
高级别骨肉瘤是最常见的骨恶性肿瘤，其治疗主要依靠顺铂和其他 DNA 损伤药物。因此，DNA 修复机制的改变可能会显著影响对化疗的反应或耐药性。在本研究中，我们利用一组对顺铂敏感或耐药的人类骨肉瘤细胞系，评估了属于核苷酸切除修复 (NER) 或碱基切除修复 (BER) 途径的 DNA 修复相关因子以及一组 18 种激酶作为候选治疗靶点的价值，这些激酶在顺铂耐药变体中的表达高于其亲本细胞系，可能间接参与 DNA 修复。通过基因沉默方法和体外逆转 CDDP 耐药性，验证了这些因素与人类骨肉瘤细胞顺铂耐药性的因果关系。这种方法突出了一个基因亚群，蛋白质表达分析进一步证实了它们作为有希望的候选治疗靶点的价值。然后分析了 15 种抑制剂药物针对这些基因或其途径的体外活性，以确定在固有活性和克服顺铂耐药性的能力方面最活跃的药物。NSC130813（NERI02；F06）和雷公藤内酯醇均以 NER 因子为靶点，被证明是两种最活跃的药物，没有证据表明与顺铂有交叉耐药性。联合体外治疗表明，NSC130813 和雷公藤内酯醇与顺铂一起使用时，能够提高其在药物敏感和耐药骨肉瘤细胞中的疗效。这一证据可能表明，对于对顺铂反应性降低的骨肉瘤患者，未来这是一种有趣的治疗选择，即使必须仔细考虑附加附带毒性的可能影响。此外，我们的研究还表明，针对属于丝裂原活化蛋白激酶 (MAPK) 或成纤维细胞生长因子受体 (FGFR) 通路的蛋白激酶可能为骨肉瘤带来新的有希望的治疗前景，需要进一步研究。