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DNA模拟的空间控制的蛋白水解靶向Cyclind1-CDK4/6复合蛋白降解的嵌合体
图2。距离和方向依赖性的选择性和Cyclin D1-CDK4/6复合物的降解。（a）DTAC距离库的示意图。（b）Western印迹（WB）分析显示，在用指定的DTAC变体以指定浓度处理的U-251细胞中细胞周期蛋白D1和CDK4/6降解14小时。结果代表了三个独立实验。（c）与距离依赖性DTAC治疗后对照组相比，相对细胞周期蛋白D1，CDK4和CDK6水平的定量。显示的数据是三个独立实验的平均值±SD。（d）DTAC方向库的示意图。（e）WB分析显示，在指定浓度的U-251细胞中，用指定的方向变体（DTAC-V5至DTAC-V9）处理的U-251细胞中的细胞周期蛋白D1和CDK4/6降解，持续14小时。结果代表了三个独立实验。（f）与对照组相比，用方向依赖性DTAC进行对照组进行了相对细胞周期蛋白D1，CDK4和CDK6水平的定量。显示的数据是三个独立实验的平均值±SD。
INCB123667（一种选择性CDK2抑制剂）的安全性和耐受性，对实体瘤的患者：1期研究
注意：C1D8 PK数据是从0-8 h收集的，从0-8 h，QD收集0-24 h。在12小时的时间点再次使用了出价的预剂量样品。对于出价，将第一个剂量后的数据绘制在0-12 h之间，然后从12-24小时再次绘制，以在第二剂剂量后复制轮廓。50 mg QD（n = 5）; 50 mg竞标（n = 19）; 75 mg QD（n = 19）; 125 mg QD（n = 20）; 150 mg QD（n = 5）。平均值±SD CDK2 IC 50 = 570±468（n = 66）;平均值±SD CDK1 IC 50 = 5488±1759（n = 6）（全血分析）。*由PredicinesCore估算的副本编号
CDK2 抑制剂作为抗癌药物的最新进展
细胞周期依赖性激酶 (CDK) 是一组丝氨酸/苏氨酸激酶，它们与称为细胞周期蛋白的调节亚基相互作用以发挥其活性。1,2 这些 CDK 在调节细胞周期进程和转录方面至关重要（►图 1）。3,4 在人类细胞中已鉴定出 20 种 CDK（CDK1 – 20）和 29 种细胞周期蛋白。5 其中，CDK1、CDK2、CDK4 和 CDK6 在细胞周期调控中起关键作用，而 CDK7 – 9、11 – 13、19 和 20 主要在转录调控中起关键作用。2,4,6,7 值得注意的是，许多 CDK 具有多种催化底物并参与各种细胞过程。例如，CDK7 是一种在细胞周期期间激活 CDK 的激酶，也是转录期间 RNA 聚合酶 II 的调节剂。 CDK5 被广泛认为是调节神经元功能和细胞迁移的关键因素。8 癌症的一个标志性特征是细胞周期失调，导致不受控制和过度的细胞
肿瘤细胞结构的深度学习模型阐明了对 CDK4/6 抑制剂的反应和耐药性
细胞周期蛋白依赖性激酶 4 和 6 抑制剂 (CDK4/6is) 彻底改变了乳腺癌治疗。然而，只有不到 50% 的患者有客观反应，几乎所有患者在治疗期间都会产生耐药性。为了阐明潜在机制，我们基于癌症中多蛋白组装体的参考图谱，构建了一个可解释的深度学习模型，以了解对 palbociclib（一种 CDK4/6i）的反应。该模型确定了八个核心组装体，它们整合了 90 个基因中罕见和常见的变异，以对 palbociclib 敏感和 palbociclib 耐药的细胞系进行分层。预测结果可转化为患者和患者来源的异种移植，而单基因生物标志物则不能。大多数预测组装体都可以通过 CRISPR-Cas9 基因破坏来调节 CDK4/6i 反应。经过验证的组装体与细胞周期控制、生长因子信号传导和组蛋白调节复合物有关，我们表明该复合物通过激活组蛋白修饰因子 KAT6A 和 TBL1XR1 以及转录因子 RUNX1 来促进 S 期进入。这项研究可以综合评估肿瘤的基因谱如何调节 CDK4/6i 抗性。
激素受体阳性乳腺癌治疗中对CDK4/CDK6抑制剂的敏感性和耐药性机制
a 巴勒莫大学生物、化学和制药科学与技术系，意大利巴勒莫 90123 b 麻省总医院，哈佛医学院，美国马萨诸塞州波士顿 02114 c 英国剑桥癌症研究中心，Hills Road，剑桥 CB2 0QQ，英国 d 新加坡国立大学杨潞龄医学院药理学系，新加坡 117600，新加坡 e 新加坡国立大学杨潞龄医学院新加坡国立大学癌症研究中心，新加坡 119077，新加坡 f 京都大学医学院，日本京都 g 古斯塔夫·鲁西癌症中心，儿童和青少年肿瘤学系，INSERM U1015，巴黎萨克雷大学，法国维尔瑞夫 h 实验治疗学组，Vall d ′ Hebron 肿瘤研究所，西班牙巴塞罗那 i 卡迪夫大学和 Velindre 癌症中心，博物馆大道，卡迪夫 CF10 3AX，英国 j 南洋理工大学李光前医学院（LKCMedicine），实验医学大楼，636921，新加坡 k 新加坡国家癌症中心癌症遗传学服务（CGS），168583，新加坡 l 约翰霍普金斯大学公共卫生学院生物化学与分子生物学系，美国马里兰州巴尔的摩 m 安格利亚鲁斯金大学生命科学学院，英国剑桥 n 伦敦帝国理工学院癌症分部，英国伦敦汉默史密斯校区 o 新加坡国立大学杨潞龄医学院生理学系，117593，新加坡 p 新加坡国立大学杨潞龄医学院健康长寿转化计划，117456，新加坡 q 加利福尼亚大学格芬医学院肿瘤学系，美国加利福尼亚州洛杉矶 r 伦敦大学学院 MRC 分子细胞生物学实验室，英国伦敦 WC1E 6BT Therapeutics Pte Ltd，A*STARTCentral，139955，新加坡
CDK13相关疾病
CDK13相关疾病是由CDK13基因中的变化（变体）引起的。在遗传条件下常见，每个人的影响都不同（Bostwick，2019； Sifrim 2016）。是什么导致CDK13相关疾病？基因是在我们的成长和发展中具有重要作用的指示。它们是由DNA制成的，并被掺入称为染色体的有组织结构中。染色体因此包含我们的遗传信息。染色体位于我们的细胞内，即身体的构建块。CDK13-相关疾病是由特异性变化（称为致病变体）引起的，称为CDK13的基因的DNA序列（CDK13是基因的全名Cyclin-center-center-center-激酶13）引起的。CDK13基因位于7号染色体的短“ P”臂上，该区域称为P14.1，如下图所示。我们的细胞中有两个染色体的两个副本，因此我们也有两个CDK13基因的副本。CDK13仅影响CDK13基因的一个副本时，就会发生。第二份副本是完全功能的。这被称为常染色体显性，因为所有编号的染色体都称为常染色体和遗传条件，而当仅一个常染色体基因的一个副本受到影响时，就会称为遗传体。
CDK4/6抑制剂药物性肺毒性一例
一名 80 岁女性，既往有高血压、焦虑、抑郁和转移性乳腺癌病史，正在接受 CDK4/6 抑制剂和内分泌治疗，因运动时呼吸困难到急诊室就诊。图 1 显示了从诊断出乳腺癌到出现运动时呼吸困难的时间线。近期病史表明，她在与肿瘤科医生约诊时出现左下肢水肿。两天后，她在紧急护理中心被诊断出患有深静脉血栓形成 (DVT)，并被转至急诊室，在那里开始使用利伐沙班。当时的胸部 X 光片显示肺炎征兆，因此患者也开始使用抗生素。五天后她出院。最近一次出院六天后，患者出现运动时呼吸困难，再次到急诊室就诊。就诊时，她的血压为 189/79，并且缺氧，SpO 2 为 80%，需要通过鼻导管补充 2 升氧气。实验室检查显示 D-二聚体升高令人担忧，为 1668。
BTX-9341，CDK4和CDK6的双功能降解器，用于多形胶质母细胞瘤
•Prodegy平台用于开发一系列少数（CRBN）介导的CDK4/6双功能降解器，包括开发候选BTX-9341。•通过cas9-grna复合物的核反射产生基因敲除细胞系。•通过用BTX-9341处理的细胞的蛋白质裂解物的免疫印迹分析了靶降解6小时或所示。•经过24小时的治疗后或通过指示的免疫印迹，通过细胞西部分析了磷酸化的RB。•在碘化丙啶染色后通过流式细胞仪治疗24小时后，进行了细胞周期分析。•通过10天菌落形成测定后，通过CellTiter-Glo 2.0分析（Promega）测量细胞增殖。•媒介物，CDK4/6抑制剂和BTX-9341在BALB/C裸鼠异种皮下或颅内模型中口服。
抗组织因子途径抑制剂marstacimab在没有抑制剂的严重血友病的参与者中的安全性和功效：Th
“低白细胞计数（中性粒细胞减少）。低白细胞计数在服用ibrance时非常普遍，可能导致严重的感染会导致死亡。”
PF-07104091，一种级别的CDK2-选择性抑制剂...
通过选择性CDK4/6抑制剂在HR+/HER2-乳腺癌中选择性抑制细胞周期进展的选择性抑制作用。通过选择性抑制CDK2扩大对细胞周期的控制提供了癌症中新型的治疗机会，包括靶向CCNE1扩增肿瘤和对ER+乳腺癌中CDK4 \ 6抑制剂的抵抗力。PF-07104091是临床研究，是临床研究的第一类CDK2选择抑制剂。使用PF-07104091进行临床前研究，确定了CDK2抑制在疾病中的治疗影响，并突出了CDK2在控制癌细胞增殖中的不同机械作用。 在CCNE1扩增的卵巢癌模型中，CDK2在控制RB1磷酸化和G1检查点中起主要作用。 用PF-07104091抑制CDK2诱导G1生长停滞，并控制肿瘤异种移植作为单药治疗。 在ER+乳腺癌模型中，CDK2在控制RB1磷酸化的控制中起支持作用，并与CDK4 \ 6合作。 与CDK4 \ 6抑制作用结合使用CDK2 KO作为CDK4 \ 6抑制作用的主要敏化剂，并支持Cyclin E \ CDK2复合物作为对CDK4 \ 6抑制剂的抗CDK4 \ 6抑制剂的驱动力，整个基因组CRIS敲除（KO）和CRISPR激活筛选与CDK4 \ 6抑制作用建立了CDK2 KO作为抑制CDK4 \ 6抑制作用。使用PF-07104091进行临床前研究，确定了CDK2抑制在疾病中的治疗影响，并突出了CDK2在控制癌细胞增殖中的不同机械作用。在CCNE1扩增的卵巢癌模型中，CDK2在控制RB1磷酸化和G1检查点中起主要作用。用PF-07104091抑制CDK2诱导G1生长停滞，并控制肿瘤异种移植作为单药治疗。 在ER+乳腺癌模型中，CDK2在控制RB1磷酸化的控制中起支持作用，并与CDK4 \ 6合作。 与CDK4 \ 6抑制作用结合使用CDK2 KO作为CDK4 \ 6抑制作用的主要敏化剂，并支持Cyclin E \ CDK2复合物作为对CDK4 \ 6抑制剂的抗CDK4 \ 6抑制剂的驱动力，整个基因组CRIS敲除（KO）和CRISPR激活筛选与CDK4 \ 6抑制作用建立了CDK2 KO作为抑制CDK4 \ 6抑制作用。用PF-07104091抑制CDK2诱导G1生长停滞，并控制肿瘤异种移植作为单药治疗。在ER+乳腺癌模型中，CDK2在控制RB1磷酸化的控制中起支持作用，并与CDK4 \ 6合作。整个基因组CRIS敲除（KO）和CRISPR激活筛选与CDK4 \ 6抑制作用建立了CDK2 KO作为抑制CDK4 \ 6抑制作用。PF-07104091 combined with CDK4\6 inhibitor palbociclib or CDK4-selective inhibitor PF-07220060 synergistically controls proliferation of ER+ BC cells in vitro and induces tumor regression in ER+ BC xenograft models, including PDX models with acquired resistance to CDK4\6 inhibitors and endocrine therapy.