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一个脚手架朝向有效和选择性NUAK1抑制剂
摘要：蛋白激酶NUAK1与各种生物学功能有关，包括细胞粘附，迁移和增殖。遗传降低NUAK1表达已显着显示在Tauopathy小鼠模型中降低了人TAU的总水平，从而将这种激酶确定为神经退行性疾病的潜在治疗靶点。在本文中，我们描述了脑渗透剂的NUAK1效力，激酶 - 选择性和药代动力学的适当性，但在123300上不可选择性CDK4/CDK4/CDK6/NUAK1抑制剂。通过脚手架优化方法，我们已经确定了不同的化学型，与123300相比，对CDK激酶的效力和选择性提高了NUAK1抑制作用。我们为这些化合物提供了ADME分析和体内药代动力学数据。关键字：nuak1，激酶选择性，adme属性，体内概要文件
HR+ HER2- 转移性乳腺癌的靶向治疗
摘要：乳腺癌 (MBC) 的转移状态影响着全球数十万名女性。在激素受体阳性 (HR+)/人表皮生长因子受体 2 阴性 (HER2 − ) MBC 中，细胞周期蛋白依赖性激酶 (CDK)4/6 抑制剂可改善特定患者的无进展生存期 (PFS) 以及总生存期 (OS)，并已成为一线和二线疗法。然而，由于 MBC 仍然无法治愈，因此会出现对 CDK4/6 抑制剂的耐药性，需要采用替代治疗方法。靶向治疗的数据不断成熟，出版物数量也在不断增加。本综述总结并更新了 CDK4/6 抑制剂的临床相关性、患者选择、正在进行的试验以及进一步的靶向治疗方案。它侧重于临床方面和实用性，以及不良事件和患者报告的结果。
针对乳腺癌的自噬
摘要：乳腺癌是一种异质性疾病，由不同的生物亚型组成，在发病率，对各种治疗的反应，疾病进展的风险和转移地点的反应方面存在差异。在过去的几年中，出现了几个分子靶标，靶向PI3K / AKT / MTOR和Cyclind / CDK / PRB途径，肿瘤微环境已纳入临床实践。但是，很明显，乳腺癌能够对这些药物产生抗性，并且对基本分子机制的识别对于推动进一步的药物开发至关重要。自噬是一种高度保守的稳态过程，可以作为细胞保护机制来响应抗肿瘤剂而被激活。抑制自噬可以通过各种抗癌疗法来增强肿瘤细胞死亡，这代表了控制耐药性机制的有吸引力的方法。在本手稿中，我们介绍了自噬的综述，重点是与用于乳腺癌治疗的靶向药物相互作用。
鉴定明显的和年龄依赖性的P16高小胶质细胞亚型
缩写：AD，阿尔茨海默氏病； CAM，中枢神经系统相关的巨噬细胞； CDK，细胞周期蛋白依赖性激酶； CDP，中央动物设施；中枢神经系统，中枢神经系统；大坝，疾病相关的小胶质细胞； 12月，动物护理和使用委员会； GRP，神经胶质限制的祖细胞； HOM，稳态小胶质细胞； HSV，单纯疱疹病毒； HVG，高度可变的功能； IFN，干扰素小胶质细胞； logfc，日志折叠更改； MRFP，单体红荧光蛋白； MS，多发性硬化症； OPC，少突胶质细胞祖细胞； PCA，主成分分析； PD，帕金森氏病； QRT-PCR，定量实时聚链反应； SASP，衰老相关的分泌表型； TTK，胸苷激酶；嗯，小胶质细胞； UMAP，均匀的歧管近似和投影； WGCNA，称重的基因相关网络分析。
解释和整合基因组检验会导致临床癌症护理：概述和实际指导
脑膜瘤的护理标准包括手术切除和放射疗法，而药物疗法几乎在该疾病中没有作用。我们从手术去除脑膜瘤中产生了原发性培养物，以探索脑膜瘤细胞培养物中新型细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂TG02的活性。肿瘤和细胞培养物是通过突变的填充和DNA甲基化促进的特性。DNA甲基化数据用于将每个样品分配为六个先前确定的脑膜瘤甲基化类别中的一个：良性（BEN）-1、2、3，中间（INT）-a，B和恶性（MAL）。分配给甲基化类BEN-2的四个肿瘤在培养物中显示出相同的类别，而五个非BEN-2肿瘤的培养物在四名患者中显示出更恶性的类别。细胞培养物在纳摩尔范围内均匀地固定到TG02。将细胞培养物分配给更恶性甲基化类别似乎与TG02敏感性相关，而不是分配给原发性肿瘤等级的更高WHO。 脑膜瘤的原代细胞培养物促进了新型药物抗脑膜瘤活性的研究。 TG02，一种口服可用的细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）抑制剂，需要进一步探索。 ©2020作者。 由Elsevier Inc.代表Neoplasia Press，Inc。出版。 这是CC BY-NC-ND许可证（http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/）下的开放访问文章。将细胞培养物分配给更恶性甲基化类别似乎与TG02敏感性相关，而不是分配给原发性肿瘤等级的更高WHO。脑膜瘤的原代细胞培养物促进了新型药物抗脑膜瘤活性的研究。TG02，一种口服可用的细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）抑制剂，需要进一步探索。©2020作者。由Elsevier Inc.代表Neoplasia Press，Inc。出版。这是CC BY-NC-ND许可证（http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/）下的开放访问文章。
针对 RABL6A-RB1 信号传导的 MPNST 联合疗法
精准医疗依赖于对疾病发病机制的详细分子理解。在此，我们基于对导致这种致命癌症的可用药物途径改变的新见解，考虑了恶性外周神经鞘瘤 (MPNST) 急需的治疗方案。最近的观察表明，致癌 GTPase RABL6A 通过过度激活细胞周期蛋白依赖性激酶 (CDK) 和失活视网膜母细胞瘤 (RB1) 肿瘤抑制因子，在促进 MPNST 进展方面发挥着重要作用。在 MPNST 的临床前研究和其他肿瘤的临床研究中，CDK4/6 抑制剂单一疗法显示出有限的疗效和持久性。因此，我们讨论了在适用于 MPNST 和其他 Ras 驱动的恶性肿瘤的靶向联合疗法中抑制多种 RABL6A 效应物（特别是 CDK4/6 和 MEK 激酶）的原理和临床益处。
第1部分 - 圣安东尼奥乳腺癌的亮点...
年度SABC将多阶段管理的原理与乳腺癌中的病原体病理学基础的基础科学结合在一起。第46届会议在美国德克萨斯州圣安东尼奥市的亨利·B·冈萨雷斯会议中心举行，于12月5日至9日。专题讨论会提供了一系列基本，转化和临床科学的介绍。潜在地改变的重要试验经常被认为是迟来的新闻，并在不久之后出版。这是两部分报告中的第一份，该报告强调了重要的演讲，并着重于与乳腺癌筛查有关的主题，完成后哨兵Y或新辅助化学治疗（NACT）后阳性节点淋巴结（NACT）的敏捷淋巴结清除和区域淋巴结放射的遗漏。第二部分将涵盖BRC中与乳房前后乳腺癌相关的问题，早期和晚期乳腺癌的CDK 4/6抑制剂以及对乳腺癌检查点抑制剂的免疫疗法。
2024 年 5 月健康技术简报
Abemaciclib 与氟维司群正在临床开发中，用于治疗激素受体阳性 (HR+) 和人类表皮生长因子受体 2 阴性 (HER2-) 局部晚期或转移性乳腺癌患者，这些患者在接受细胞周期蛋白依赖性激酶 (CDK) 4/6 抑制剂和内分泌治疗后有疾病进展或复发的证据。乳腺癌是指乳房中的异常细胞开始以不受控制的方式生长并最终形成肿瘤。局部晚期乳腺癌是指癌症从乳房扩散到靠近乳房或胸壁的区域。转移性乳腺癌是指癌症扩散到身体其他部位。HR+ 乳腺癌是一种表达孕酮或雌激素或两种激素受体的乳腺癌。HER2- 乳腺癌在癌细胞中 HER2 蛋白表达较低或不表达。尽管对乳腺癌起源的理解有所进展，但局部晚期 HR+/HER2- 乳腺癌的精准治疗仍未得到满足。
激素受体阳性、人类表皮生长因子受体 2 阴性转移性乳腺癌治疗的临床挑战：文献综述
内分泌疗法 (ET) 是治疗激素受体阳性 (HR ? )、人表皮生长因子受体 2 阴性 (HER2 - ) 转移性乳腺癌 (MBC) 不可或缺的一部分。芳香化酶抑制剂 (AI；例如阿那曲唑、来曲唑、依西美坦)、选择性雌激素受体调节剂（例如他莫昔芬）和选择性雌激素受体降解剂氟维群通过靶向 ER 信号传导来抑制肿瘤细胞增殖。然而，ET 的疗效可能受到内在和获得性耐药机制的限制，这促使人们开发针对性药物和联合策略。近年来，HR ? 、HER2 - MBC 的治疗前景迅速发展。AI 历来是绝经后 HR ? 患者的一线治疗HER2 - MBC 已经受到了更有效的 ET 的挑战，例如单独使用氟维司群或与 AI 联合使用，以及细胞周期蛋白依赖性激酶 (CDK)4/6 抑制剂，这些抑制剂已日益成为治疗的新标准
国家健康与护理研究所
良好的技术评估495、496和563建议与细胞周期蛋白依赖性激酶4和6（CDK 4/6）抑制剂（分别为Palbociclib，ribociclib和Abemaciclib）在与基于芳香酶抑制剂的结合中，用于治疗激素阳性，远来式癌症，及其疗法，及其母体抗性疗法，及其疗法，及其及其疗法，及其母体抗性，及其母构型，远处，及其及其疗法，及其母体抗性，及其及其母构型，及其母构型，及其及其母体抗性，均为良好的疗法， 成年人。NICE临床指南81（CG81）建议大多数患有晚期激素受体阳性乳腺癌患者进行内分泌治疗一线治疗。但对于疾病威胁生命或需要尽早缓解症状的人，CG81建议化学疗法，然后进行内分泌治疗。如果不耐受或禁用芳香酶抑制剂，则在更年期中使用的临床实践中使用的内分泌疗法包括非甾体类芳香酶抑制剂（Anastrozole和Letrozole）或他莫昔芬，或者是他莫昔芬的。如果更年期或更年期周围的人，如果以前没有接受他莫昔芬，他们将对他莫昔芬和卵巢抑制进行一线治疗。男性可能会接受他莫昔芬作为一线内分泌治疗。