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BLU-222 是一种口服、强效且选择性的 CDK2 抑制剂，...
• 细胞周期蛋白依赖性激酶 (CDK) 4/6 抑制剂 (CDK4/6i) 改变了激素受体阳性 (HR+)/人类表皮生长因子受体 2 阴性 (HER2-) 乳腺癌的治疗；然而，耐药性不可避免地会产生 • CDK2/细胞周期蛋白 E 复合物的异常激活以及由此导致的 DNA 合成和细胞周期进展的诱导是肿瘤逃避 CDK4/6 阻断的关键耐药机制（图 1）1-3 • 多种侵袭性癌症过度表达细胞周期蛋白 E 和/或携带细胞周期蛋白 E1（CCNE1）基因扩增，这是一种可激活 CDK2 并赋予对 CDK2 抑制或缺失的敏感性的重要机制 4,5 • CDK2 抑制代表了一种有前途的新型治疗方法，可用于治疗或预防 HR+/HER2-乳腺癌中的 CDK4/6i 耐药性，特别是与 CDK4/6i 和/或内分泌疗法相结合，以及单独或与标准治疗方法相结合治疗 CCNE1 异常癌症 1,6 • BLU-222 是一种在研的、口服的、强效的、选择性的 CDK2 抑制剂，处于早期临床开发阶段，具有同类最佳的潜力 • 在这里，我们介绍了第一个正在进行的 VELA 研究剂量递增部分的临床数据，该研究评估了 BLU-222 单药治疗接受过大量治疗的晚期实体瘤患者
结构质谱法探测了抑制剂诱导的CDK12/CDK13-CYCLIN K解离的变构激活
摘要：对于细胞周期蛋白依赖性激酶12和13（CDK12和CDK13）的有效抑制剂的合理设计和开发在很大程度上取决于对动态抑制构象的理解，但很难通过常规特征工具来实现。在此，我们整合了赖氨酸反应性分析（LRP）和天然MS（NMS）的结构质谱法（MS）方法，以系统地询问动态分子相互作用和CDK12/CDK13-CYCLIN K（cyck）的整体蛋白质组装，而小型分解物的调节构成。基本结构见解，包括抑制剂结合袋，结合强度，界面分子细节和动态构象变化，可以从LRP和NMS的互补结果中得出。我们发现抑制剂SR-4835结合可以极大地破坏CDK12/CDK13-CYCK相互作用，以异常的变构激活方式，从而为激酶活性抑制提供了一种新颖的替代方法。我们的结果强调了LRP与NMS的巨大潜力，用于评估和合理设计分子水平的有效激酶抑制剂。
CDKL5 缺乏症小鼠模型中出生后发育过程中的早发性脑部改变
CDKL5 基因突变是导致 CDKL5 缺乏症 (CDD) 的原因，这是一种罕见且严重的神经发育疾病，其特征是早发性癫痫、运动障碍、智力障碍和自闭症特征。CDD 的小鼠模型 Cdkl5 KO 小鼠重现了 CDD 症状的几个方面，有助于突出导致 CDD 神经缺陷的大脑改变。对成年 Cdkl5 KO 小鼠大脑形态发生的研究表明，锥体神经元的树突树枝化和突触连接存在缺陷，海马齿状回细胞减少，以及普遍的小胶质细胞过度激活。然而，目前还没有关于 Cdkl5 KO 幼崽是否存在这些大脑改变以及与成年期相比，这些改变在生命早期阶段的严重程度的研究。更深入地了解出生后早期发育阶段 CDKL5 缺陷大脑将成为进一步验证 CDD 小鼠模型和确定针对大脑发育缺陷的治疗最佳时间窗口的重要里程碑。鉴于此，我们对 7、14、21 和 60 天大的半合子 Cdkl5 KO 雄性 (−/Y) 小鼠的皮质锥体神经元的树突树枝化和棘、皮质兴奋性和抑制性连接、小胶质细胞活化以及海马齿状回颗粒细胞的增殖和存活进行了比较评估。我们发现 Cdkl5−/Y 大脑中的大多数结构改变在 7 天大的幼崽中已经存在，并且不会随着年龄的增长而恶化。相反，Cdkl5 − /Y 和野生型小鼠之间的兴奋性和抑制性终端密度差异会随着年龄而变化，表明存在与年龄相关的皮质兴奋性/抑制性突触失衡。Cdkl5 − /Y 幼崽的特点是新生儿感觉运动反射受损，这证实了大脑缺陷的早熟存在。
CDK4/6抑制剂palbociclib抑制雌激素阳性...
简单的摘要：当乳腺癌（BC）扩散到骨骼上时，它不再可治愈；在这种情况下需要新的治疗方法。每天给出时，CDK4/6抑制剂palbociclib显着阻碍了雌激素受体阳性和三阴性骨转移性BC的鼠模型中的肿瘤生长。引入了治疗中断时，模仿临床环境，即使在存在进一步的palbociclib周期的情况下，肿瘤生长也恢复并继续。在与双膦酸酯唑来膦酸或CDK7抑制剂的联合处理中，palbociclib在预防肿瘤生长方面不足。这表明肿瘤细胞在治疗后对palbociclib不敏感。为了探索这一可能的潜在原因，我们从骨骼中收集了对骨骼敏感的和不敏感的肿瘤细胞，并发现palbociclib影响的关键蛋白水平差异。我们提供了第一个证明，即如果每天给出palbociclib，可以有效地减少骨骼的乳腺肿瘤生长。
开发CDK2选择性的小分子抑制剂...
Primary resistance: About 15% of patients treated with CDK4/6 inhibitor (CDK4/6i) + aromatase inhibitor, and up to 30% of those treated with CDK4/6i + fulvestrant, will develop recurrent disease within 6 months Acquired resistance: Almost all patients will eventually develop progressive disease Multiple pathways are implicated in resistance CCNE1 amplification and cyclin E1 overexpression are
inx-315，一种有效的选择性CDK2抑制剂，证明了强大的
（a）INX -315抑制CCNE1扩增或超出表达细胞的增殖。MKN1胃癌细胞和一组卵巢癌细胞系在6天的10点剂量反应CTG分析中用palbociclib或INX-315的剂量曲线处理，以确定IC 50。CCNE1增加的细胞系对INX-315治疗敏感，而不是palbociclib，而没有增加CCNE1的癌细胞对INX-315治疗不敏感。 共同证明了INX-315对CDK2依赖性的癌细胞的选择性。 （B-C）CCNE1扩增细胞在G1中通过INX-315停止。 CCNE1-放大卵巢癌细胞在指定的INX-315浓度下处理24小时，这诱导剂量依赖性G1细胞周期停滞。 （D-F）INX-315抑制RB磷酸化。 INX-315在30至100 nm的处理24小时下处理导致多个位点的RB磷酸化降低。CCNE1增加的细胞系对INX-315治疗敏感，而不是palbociclib，而没有增加CCNE1的癌细胞对INX-315治疗不敏感。共同证明了INX-315对CDK2依赖性的癌细胞的选择性。（B-C）CCNE1扩增细胞在G1中通过INX-315停止。 CCNE1-放大卵巢癌细胞在指定的INX-315浓度下处理24小时，这诱导剂量依赖性G1细胞周期停滞。 （D-F）INX-315抑制RB磷酸化。 INX-315在30至100 nm的处理24小时下处理导致多个位点的RB磷酸化降低。（B-C）CCNE1扩增细胞在G1中通过INX-315停止。CCNE1-放大卵巢癌细胞在指定的INX-315浓度下处理24小时，这诱导剂量依赖性G1细胞周期停滞。（D-F）INX-315抑制RB磷酸化。INX-315在30至100 nm的处理24小时下处理导致多个位点的RB磷酸化降低。INX-315在30至100 nm的处理24小时下处理导致多个位点的RB磷酸化降低。
对CDK4/6抑制剂生物标志物的搜索已被不适当的增殖分析所阻碍
CDK4/6抑制剂阻止了G1中的细胞周期，并与激素治疗结合使用，以治疗晚期HR+/Her-乳腺癌。迫切需要更有效地在乳腺癌中使用这些药物，并促进它们在其他肿瘤类型中的使用，迫切需要预测可以预测反应的生物标志物。我们在这里证明，由于依赖基于ATP的增殖分析，旨在识别最敏感的肿瘤类型和基因型旨在识别最敏感的肿瘤类型和基因型。当CDK4/6抑制后，细胞在G1中停滞时，它们的大小继续生长，产生更多的线粒体和ATP。这种细胞过度生长使用基于代谢的ATP测定法掩盖了有效的停滞，而不是使用基于DNA的测定法。通过使用不同的测定类型比较肿瘤细胞，我们证明了先前被鉴定为最响应式细胞类型的淋巴瘤线，只是在G1停滞期间没有过多生长，因此似乎做出了最好的反应。同样，CDK4/6抑制剂Abemaciclib似乎比palbociclib更好地抑制增殖，但这也是因为它也抑制细胞的过度生长，从而抑制细胞的过度生长。DIPMAP分析先前的筛选数据仅使用可靠的测定类型，证明了palbociclib敏感性与对细胞周期蛋白D1，CDK4和CDK6敲除/敲低的敏感性有关，并且耐药性与对Cyclin E1，CDK2和SKP2敲除/敲除的敏感性有关。此外，palbociclib-敏感性的潜在生物标志物是细胞周期蛋白D1（CCND1）和RB1的表达增加，以及Cyclin E1（CCNE1）和CDKN2A的表达降低。使用来自代谢测定的类似数据分析DEPMAP时，这些关联都不存在。这加强了使用适当的增殖测定法对广泛的细胞类型评估CDK4/6抑制剂和可能其他抗癌药物的重要性。这将有助于更好地为临床试验提供信息，并确定急需的反应生物标志物。
细胞周期蛋白A-CDK1抑制CDK1激活剂CDC25A的表达
细胞周期蛋白A和Cdc25a都是依赖细胞周期蛋白激酶（CDKS）的激活剂：Cyclin A充当Cdks和Cdc25a的激活子单位，A cdks抑制性磷酸化位点的磷酸酶。在这项研究中，我们发现了两个CDK激活剂之间的反比关系。作为细胞周期蛋白A是必不可少的基因，我们使用CRISPR-CAS9和DEGRON标记的细胞周期蛋白A的组合产生了有条件的沉默细胞系A. Cyclin A的破坏促进了CDC25A的急性积累。细胞周期蛋白A后Cdc25a的增加发生了整个细胞周期，并且独立于细胞周期延迟由细胞周期蛋白A缺乏效率引起的细胞周期延迟。此外，我们确定与Cyclin A的反相关关系是CDC25A的特异性，而不是其他调节CDK中相同位点的CDC25家庭成员或激酶。出乎意料的是，Cdc25a的上调主要是由于转录活性的增加而不是蛋白质稳定性的变化引起的。逆转Cyclin a耗尽细胞中Cdc25a的累积严重延迟G 2 - M。综上所述，这些数据提供了涉及CDC25A的补偿机制的证据，该机制可确保在不同级别的细胞周期蛋白A中及时进入A.
![d]嘧啶CDK7抑制剂](/simg/e/e9a603ac1d31b3e5576817785fb71c34fa5a5903.webp)
d]嘧啶CDK7抑制剂
靶向细胞周期依赖性激酶 7 (CDK7) 为癌症治疗提供了一种有趣的治疗选择，因为这种激酶参与调节细胞周期和转录。在这里，我们描述了一种新的三取代吡唑并[4,3- d ]嘧啶衍生物 LGR6768，它在纳摩尔范围内抑制 CDK7，并在整个 CDK 家族中表现出良好的选择性。我们使用 X 射线晶体学以 2.6 Å 分辨率确定了与 LGR6768 复合的完全活性 CDK2/细胞周期蛋白 A2 的结构，揭示了活性位点内的保守相互作用。结构分析和与对接至 CDK7 的 LGR6768 的比较解释了观察到的生化选择性，这与联苯部分的构象差异有关。在细胞实验中，LGR6768 通过抑制细胞周期 CDK 和 RNA 聚合酶 II 的羧基末端结构域的磷酸化来影响细胞周期和转录的调节。LGR6768 限制了几种白血病细胞系的增殖，引发了与 CDK7 抑制相关的蛋白质和 mRNA 水平的显著变化，并在剂量和时间依赖性实验中诱导了细胞凋亡。我们的工作支持了先前的发现，并为选择性 CDK7 抑制剂的开发提供了进一步的信息。