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利用生物信息学方法鉴定宫颈癌新基因及相关药物
背景：宫颈癌是严重危害妇女健康的常见妇科肿瘤之一，准确探究其发生发展和临床预后的潜在机制尤为重要。材料/方法：在GEO数据库中，使用GEO2R对GSE6791、GSE9750、GSE63514、GSE67522四个数据库中的差异表达基因进行分析，然后使用DAVID网站进行基因本体论（GO）和京都基因与基因组百科全书（KEGG）分析。使用STRING网站对DEGS的蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）网络进行可视化和分析，并使用Cytohubba插件进一步筛选枢纽基因。最后，通过基因表达谱交互分析（GEPIA）在线工具、人类蛋白质图谱（HPA）数据库和QuartataWeb数据库进一步分析枢纽基因的功能。结果：4个Profile数据集共收集了101例癌组织和67例正常组织，4个数据集中的78个差异表达基因中，51个基因上调，27个基因下调。使用Cytoscape和STRING工具对这些差异表达基因的PPI进行可视化。随后，利用GEPIA工具和Kaplan-Meier曲线进一步分析枢纽基因，结果显示CDK1和PRC1的调控与较好的生存相关，而AURKA的调控与较差的生存相关。在这些枢纽基因中，仅AURKA与宫颈癌的预后密切相关，并发现了21种潜在药物。结论：这些结果提示AURKA及其候选药物未来可以提高宫颈癌的个体化诊断和治疗。
鉴定在神经纤维瘤病的球体药物组合筛选I类型I型相关的高级神经胶质瘤
神经纤维瘤病1型（NF1）患者会出现一系列良性和恶性肿瘤，其中恶性外周神经鞘肿瘤（MPNST）和高级神经胶质瘤（HGG）的预后令人沮丧。NF1患者中约有15–20％发生脑肿瘤，其中三分之一出现在视觉途径之外。这些非光途径胶质瘤更有可能发展为恶性肿瘤，尤其是在成年人中。尽管频率低，但高级神经胶质瘤对NF1患者的发病率有不良影响。尚未在NF1-Associ-ated HGG上进行体外药物组合筛查，从而阻碍了我们开发知情临床试验的能力。在这里，我们介绍了第一个体外药物组合筛选（单独使用21种化合物或与MEK或PI3K抑制剂结合使用），在唯一的人NF1患者衍生的HGG细胞系上，以及源自NF1-P53基因工程模型的三个小鼠神经胶质瘤细胞系上，散发出HGG。这些小鼠神经胶质瘤细胞系从未暴露于血清，随着球体的生长和与少突胶质细胞前体细胞（OPC）谱系相一致的表达标记。重要的是，即使HGG的原始单元仍然难以捉摸，它们也被认为是由OPC谱系引起的。我们在3D球体生长测定中评估了三种鼠神经胶质瘤细胞系的药物敏感性，这更准确地反映了体内药物敏感性。令人兴奋的是，我们确定了针对HDACS，BRD4，CHEK1，BMI-1，CDK1/2/5/9的六种化合物，以及在我们NF1相关的HGG中有效诱导细胞死亡的蛋白酶体。此外，这些抑制剂中的一些与MEK或PI3K抑制剂协同起作用。这项研究构成了对有希望的目标进行进一步临时评估的基础，最终希望将其转化为诊所。
研究WEE1和MYT1作为潜在的癌症治疗策略Sargun Sokhi 1,2，Joanne Hadfield 1,2，Jeremy H.C.真菌1
简介：细胞周期处于检查点的监视下，以修复各个相之间的细胞过渡之前的任何损坏。WEE1和MYT1激酶通过在CDK1上添加抑制性磷酸化来监测G2/M检查点，以防止过早进入有丝分裂。WEE1在各种肿瘤中过表达，而MK-1775（WEE1小分子抑制剂）目前正在I/II期癌症临床试验中。尽管显示了MK-1775可以增强其他遗传毒性疗法的作用，但临床抗性却朝向其抗性。在检查MK-1775介导的细胞毒性的机理时，我们将MYT1确定为抗性因子。新兴证据表明，MYT1是重要的癌症治疗靶点。因此，我们正在研究一种新型的MYT1激酶小分子抑制剂RP-6306与MK-1775结合使用，作为潜在的合成致死性癌症治疗。aim：。我们假设MK-1775和RP-6306的组合是针对两个部分冗余激酶对适应遗传毒性应激很重要的抑制剂，将实现合成的致死性，同时绕过单一层次的耐药性发育问题。使用的模型系统：1）宫颈癌细胞系，是四环素可诱导的MyT1表达； 2）通过上调myt1，对MK-1775具有抗性的癌细胞系（乳房和颈椎）。方法：我们使用标准的晶体紫罗兰色生存力测定法在一组肿瘤和非肿瘤细胞系中建立了RP-6306的IC50。之后，我们使用协同效力模型在上面列出的模型细胞系中测试了MK-1775和RP-6306的组合效应。使用克隆生成测定法评估了组合处理对克隆原性的影响。对高含量成像系统上的时间段显微镜用于确定RP-6306和MK-1775对有丝分裂持续时间和细胞命运的影响。结果：我们发现MK-1775和RP-6306组合处理表明，癌细胞系中的协同细胞杀死。WEE1抑制作用显示了通过MYT1抑制的协同细胞杀死，尤其是在诱导的MYT1过表达细胞中。 WEE1和MYT1结合抑制作用可抵抗癌细胞瞬时过表达MYT1的克隆发育潜力的增加。 RP-6306和MK-1775组合治疗促进有丝分裂停滞，导致MYT1过表达细胞的细胞死亡。 我们还发现，用联合处理处理的细胞中细胞死亡的机理是丝粒碎片化导致有丝分裂灾难。 结论：合并的WEE1和MYT1抑制导致合成致死性。 因此，我们的发现强烈表明，MK-1775和RP-6306的组合治疗具有减轻MK-1775耐药性的潜力。 我们的研究有助于开发新型的潜在组合疗法，同时优化和提高MK-1775治疗的潜在临床用途的功效。WEE1抑制作用显示了通过MYT1抑制的协同细胞杀死，尤其是在诱导的MYT1过表达细胞中。WEE1和MYT1结合抑制作用可抵抗癌细胞瞬时过表达MYT1的克隆发育潜力的增加。RP-6306和MK-1775组合治疗促进有丝分裂停滞，导致MYT1过表达细胞的细胞死亡。我们还发现，用联合处理处理的细胞中细胞死亡的机理是丝粒碎片化导致有丝分裂灾难。结论：合并的WEE1和MYT1抑制导致合成致死性。因此，我们的发现强烈表明，MK-1775和RP-6306的组合治疗具有减轻MK-1775耐药性的潜力。我们的研究有助于开发新型的潜在组合疗法，同时优化和提高MK-1775治疗的潜在临床用途的功效。