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o凋亡效果
摘要：虽然已知来自Angelicae Dahuricae的同含同胞毒素具有抗病毒，抗糖尿病，抗炎和抗肿瘤作用，但其潜在的抗肿瘤机制到目前为止仍然难以捉摸。因此，在肝细胞癌（HCCS）中探索了同氨基肌蛋白的凋亡机制。在这项研究中，同层抑制了HUH7和HEP3B HCC的生存能力，并增加了SubG1凋亡部分，并且也废除了HUH7和HEP3B细胞中Pro-Poly-ADP核糖聚合酶（Pro-parp）和Pro-Caspase 3的表达。另外，同氨基氨基氨基氨基蛋白废除了细胞周期蛋白D1，Cyclin E1，CDK2，CDK4，CDK6，P21作为HUH7和HEP3B细胞中与G1相阻滞相关的蛋白的表达。有趣的是，Isoimimporatorin通过免疫沉淀（IP）降低了C-Myc和Sirtuin 1（SIRT1）的表达和结合，HUH7细胞中的结合评分为0.884。此外，同层抑制剂抑制了蛋白酶体抑制剂MG132对C-MYC的过表达，并抑制了HUH7细胞中环己酰胺治疗的C-MYC稳定性。总体而言，这些发现支持了新的证据，即C-Myc和SIRT1的关键作用至关重要地参与HCC中的同性氨基氨基肌蛋白诱导的凋亡，这是肝癌治疗中有效的分子靶标。
![d]嘧啶CDK7抑制剂](/simg/e\e9a603ac1d31b3e5576817785fb71c34fa5a5903.webp)
d]嘧啶CDK7抑制剂
靶向细胞周期依赖性激酶 7 (CDK7) 为癌症治疗提供了一种有趣的治疗选择，因为这种激酶参与调节细胞周期和转录。在这里，我们描述了一种新的三取代吡唑并[4,3- d ]嘧啶衍生物 LGR6768，它在纳摩尔范围内抑制 CDK7，并在整个 CDK 家族中表现出良好的选择性。我们使用 X 射线晶体学以 2.6 Å 分辨率确定了与 LGR6768 复合的完全活性 CDK2/细胞周期蛋白 A2 的结构，揭示了活性位点内的保守相互作用。结构分析和与对接至 CDK7 的 LGR6768 的比较解释了观察到的生化选择性，这与联苯部分的构象差异有关。在细胞实验中，LGR6768 通过抑制细胞周期 CDK 和 RNA 聚合酶 II 的羧基末端结构域的磷酸化来影响细胞周期和转录的调节。LGR6768 限制了几种白血病细胞系的增殖，引发了与 CDK7 抑制相关的蛋白质和 mRNA 水平的显著变化，并在剂量和时间依赖性实验中诱导了细胞凋亡。我们的工作支持了先前的发现，并为选择性 CDK7 抑制剂的开发提供了进一步的信息。
在全反触手酸酸诱导的神经元分化
摘要：人神经母细胞瘤细胞系SH-SY5Y和IMR-32可以通过用全反替酸（ATRA）处理分化为神经元样的表型。分化后，这些细胞系被广泛用作体外模型来研究神经元细胞生物学的各个方面。然而，在ATRA诱导的分化中，SH-SY5Y和IMR-32细胞的蛋白质组和磷酸蛋白质组的时间和定量分析受到限制。在这里，我们在ATRA诱导的分化过程中，在多个时间点对SH-SY5Y和IMR-32细胞的蛋白质组和磷酸蛋白质组进行了相对定量。与随后的基因本体分析的蛋白质和磷酸肽的相对定量表明，包括细胞骨架组织，细胞分裂，伴侣伴侣功能和蛋白质折叠以及单碳代谢在内的几种生物学过程与两种细胞系中ATRA诱导的分化都相关。此外，激酶 - 基底富集分析预测了分化过程中几种激酶的活性改变。其中，CDK5表现出增加的活性，而CDK2的活性降低。提供的数据是研究在ATRA诱导的分化过程中SH-SY5Y和IMR-32细胞中时间蛋白和磷蛋白丰度变化的宝贵资源。
纯化的小鼠抗DNA聚合酶Δ
描述DNA序列中的误差是由环境因素引起的，或在复制过程中由DNA聚合酶造成的。如果未检查，这些错误可能会累积遗传损害，以使细胞无法再起作用。因此，DNA修复过程涉及切除受损序列的机制以及适当序列的重新合成和连接。在哺乳动物细胞中，该校对功能在50kDa亚基的异二聚体（POL）δδ二个亚基的DNA聚合酶（POL）δ中取决于，在PCNA（增殖细胞核抗原）和125KDA催化亚基的存在下刺激POLδ活性。催化亚基具有3'至5'的核酸外切酶活性，将polδ与polα和polβ区分开。 polδ也是DNA复制的核心，在复制叉处的铅链合成中起作用。该催化亚基被G1依赖性激酶 - 周期蛋白复合物磷酸化，并通过其N末端249氨基酸与CDK2相互作用。但是，磷酸化对POLδ活性几乎没有影响。因此，DNA聚合酶ä对于DNA复制至关重要，并且在DNA切除修复过程中替换受损序列的能力是独一无二的。
pestisida menginduksi senesen dini dini pada间充质干细胞体外农药暴露于间充质茎
农药是用作农业活动中的害虫控制的化合物。使用农药会留下农业残留物并在水生环境中造成污染。在水生环境和农产品中积累的农药暴露对人类的负面影响，包括器官系统，组织，胚胎发育的干扰，导致早期衰老。衰老是一种条件，当细胞发生涉及氧化应激，DNA损伤和线粒体功能障碍机制的周期停滞时，可能会触发器官功能的降低，从而导致各种退行性健康问题。此外，衰老会导致干细胞周期停滞，包括间充质干细胞（MSC）。本评论的重点是讨论与因杀虫剂暴露于干细胞（特别是MSC）引起的衰老机制相关的途径。使用的方法是使用VosViewer的Scopus索引期刊的数据收集和分析。根据我们的综述，众所周知，农药通过增加ROS并减少ALDH活性来诱导MSC衰老。这会导致p53和p21的激活，从而导致CDK2和PRB的抑制，从而导致E2F失活和衰老诱导。衰老还将提供对肿瘤发生效应的其他病理生理反应。
认可参数列表 Oncoscreen Jena v5.xlsx
Oncomine Comprehensive Assay v3 DNA 组：AKT1、AKT2、AKT3、ALK、AR、ARAF、ARID1A、ATM、ATR、ATRX、AXL、BAP1、BRAF、BRCA1、BRCA2、BTK、CBL、CCND1、CCND2、CCND3、CCNE1、CDK12、CDK2、CDK4、CDK6、CDKN1B、CDKN2A、CDKN2B、CHEK1、CHEK2、CREBBP、CSF1R、CTNNB1、DDR2、EGFR、ERBB2、ERBB3、ERBB4、ERCC2、ESR1、EZH2、FANCA、FANCD2、FANCI、FBXW7、FGF19、FGF3、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、FLT3、 FOXL2、GATA2、GNA11、GNAQ、GNAS、H3-3A、HIST1H1E、HNF1A、HRAS、IDH1、IDH2、IGF1R、JAK1、JAK2、JAK3、KDR、KIT、KNSTRN、KRAS、MAGOH、MAP2K1、MAP2K2、MAP2K4、MAPK1、MAX、MDM2、 MDM4、MED12、MET、MLH1、MRE11A、MSH2、MSH6、MTOR、MYC、MYCL、MYCN、MYD88、NBN、NF1、NF2、NFE2L2、NOTCH1、NOTCH2、NOTCH3、NRAS、NTRK1、NTRK2、NTRK3、PALB2、PDGFRA、PDGFRB、PIK3CA、 PIK3CB, PIK3R1、PMS2、POLE、PPARG、PPP2R1A、PTCH1、PTEN、PTPN11、RAC1、RAD50、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAF1、RB1、RET、RHEB、RHOA、RICTOR、RNF43、ROS1、SETD2、SF3B1、SLX4、SMAD4、SMARCA4、SMARCB1、SMO、SPOP、SRC、STAT3、STK11、TERT、TOP1、TP53、TSC1、TSC2、U2AF1、XPO1
CDK4 磷酸化状态以及 CDK4/6 与 BRAF/MEK 抑制在晚期甲状腺癌中的合理应用
尽管甲状腺癌 (TC) 的总体预后良好，但低分化癌 (PDTC) 和间变性癌 (ATC，最致命的人类恶性肿瘤之一) 代表着重大的临床挑战。我们已经证明，活性 T172 磷酸化 CDK4 的存在预示着对 CDK4/6 抑制药物 (CDK4/6i) 包括 palbociclib 的敏感性。这里，在所有分化良好的 TC (n=29)、19/20 PDTC、16/23 ATC 和 18/21 TC 细胞系（包括 11 个 ATC 衍生的细胞系）中检测到了 CDK4 磷酸化。缺乏 CDK4 磷酸化的细胞系对 CDK4/6i 不敏感。RNA 测序和免疫组织化学显示，没有磷酸化 CDK4 的肿瘤和细胞系呈现出非常高的 p16 CDKN2A 水平，这与增殖活性有关。在这 7 个肿瘤中，有 5 个未发现 RB1 突变。p16/KI67 免疫组织化学和先前开发的 11 基因特征识别出可能不敏感的肿瘤，这些肿瘤缺乏 CDK4 磷酸化。在细胞系中，哌柏西利与达拉非尼/曲美替尼协同作用，完全且不可逆地抑制了增殖。联合用药可预防哌柏西利诱导的耐药机制，最显著的是 Cyclin E1-CDK2 激活和磷酸化 CDK4 复合物的矛盾稳定。我们的研究支持评估 CDK4/6i 用于 ATC/PDTC 治疗，包括与 MEK/BRAF 抑制剂联合使用。
急性髓样白血病细胞中的单核细胞分化
摘要：我们回顾了急性髓样白血病（AML）的非APL（急性前临床细胞白血病）变体中单核细胞分化和分化诱导的重要性，急性髓样白血病（AML），一种恶性肿瘤，这种恶性肿瘤为特征，其特征在于非正性髓样细胞的扩散。即使细胞分化块是一个基本特征，AML细胞也可以显示出有限的分化迹象。根据法国 - 美国 - 英国（FAB-M4/M5子集）和世界卫生组织（WHO）2016分类，单核细胞分化的特征是形态学体征和与细胞通信和粘附有关的特定分子标记的表达的特征。更重要的是，关于细胞遗传学和分子遗传异常，单核细胞FAB-M4/M5患者在接受常规强化细胞毒性治疗时对这些患者没有任何重大预后影响。相反，Fab-M4/M5患者对Bcl-2抑制剂Venetoclax的敏感性降低，这似乎是由于涉及细胞代谢和生存的线粒体调节的常见分子特征，包括与其他AML患者相比，对BCL-2的依赖性降低。因此，对Bcl-2抑制的易感性不仅取决于常规AML疗法已知的一般抵抗/易感性机制，而且还取决于涉及分子靶靶本身或靶标的分子环境的特定机制。与分化相关的分子机制可能在人类AML中靶向疗法的未来实施中变得重要。AML细胞分化状态也与对其他靶向疗法的易感性有关（例如CDK2/4/6和溴化群抑制），而分化诱导似乎是几种靶向抗AML疗法的抗血清效应的一部分。
2025; 16（5）：1656-1667。 doi：10.7150/jca.104371 CDK1在卵巢和宫颈癌中的研究论文预后意义
背景：卵巢癌（OC）和宫颈癌（CC）是女性死亡的主要原因。因此，确定早期检测和治疗的标记至关重要。CDK1控制细胞周期的G2/M转变，是周期的重要调节蛋白。RO-3306和UBE2C与CDK1表达有关，并可能共同促进OC的发展。CDK1和CDK2磷酸化MLK3，在OC细胞的侵袭和增殖中起重要作用。此外，miR-490-3p靶向CDK1并限制卵巢肿瘤的生长。CDK1在CC的进展中也起着至关重要的作用。例如，CDK1的过表达可以挽救与关键过程有关的RCC1敲低的影响，例如胞质转运，对G1细胞周期进程。使用生物信息学分析，我们评估了共表达基因CDK1在这两种癌症中的功能富集和作用及其对预后的影响。方法：首先，我们筛选了与OC和CC相关的DEG的公共数据集并确定了相交基因。这些基因的富集分析揭示了关键的生物学途径和过程。然后，我们生成蛋白质 - 蛋白质相互作用网络，以鉴定中央基因和重要基因模块。结果：其他富集分析表明，细胞周期调节和生殖细胞成熟是这些核心基因调节的主要过程。我们还检查了CDK1在OC和CC中的功能，证明了其过表达及其与特定的免疫细胞浸润模式的关联。此外，CDK1突变负担，拷贝数变化和患者生存分析表明，CDK1可能是有用的预后标记。最后，免疫组织化学检查证实了某些候选基因在临床样品中的表达。结论：这些发现阐明了OC和CC的分子原因，并将有助于确定有关这些癌症的未来研究的新目标，包括它们的诊断和治疗。
蕨二醇通过激活 MAPK/ERK 通路诱导肝细胞癌细胞凋亡
肝细胞癌(HCC)具有较高的致死率和致残率,严重危害人类的生命。化学药物和化疗药物在HCC治疗中一直存在副作用、耐药性等问题,不能满足临床治疗的需要。因此寻找新型低毒高效的抗肝细胞癌药物并探究其作用机制成为当前HCC治疗中亟待解决的问题。已有多项研究报道了inotodiol的抗癌作用,本研究针对inotodiol在HCC细胞中的抗癌作用及其分子机制,旨在深入探究其抗癌作用。采用CCK8实验检测细胞存活率,划痕实验检测细胞迁移能力,克隆形成实验检测克隆形成能力,流式细胞术分析细胞凋亡和细胞周期。通过动物实验验证inotodiol对HCC的抑制作用。同时采用western blotting检测凋亡、细胞周期及MAPK/ERK通路相关蛋白。结果表明inotodiol具有促进细胞凋亡、抑制细胞增殖、迁移和克隆形成的能力，当CDK2、CDK4、CDK6和Cyclin D的表达受到抑制时，细胞周期被阻滞在G1期。此外，inotodiol表现出诱导细胞凋亡的作用，其特点是Bax表达增加，Bcl-2、Bcl-XL和MCL1表达减少，PARP1和caspase 3的剪切启动，以及MAPK/ERK通路的抑制。动物实验表明inotodiol具有抑制裸鼠肿瘤生长的能力，同时对小鼠的体重和脏器无明显影响。总之，本文提出的研究结果有力地表明，inotodiol 可以成为治疗肝细胞癌 (HCC) 的有希望的候选药物。