XiaoMi-AI文件搜索系统
World File Search SystemCDK2
对CDK4/6抑制剂生物标志物的搜索已被不适当的增殖分析所阻碍
CDK4/6抑制剂阻止了G1中的细胞周期，并与激素治疗结合使用，以治疗晚期HR+/Her-乳腺癌。迫切需要更有效地在乳腺癌中使用这些药物，并促进它们在其他肿瘤类型中的使用，迫切需要预测可以预测反应的生物标志物。我们在这里证明，由于依赖基于ATP的增殖分析，旨在识别最敏感的肿瘤类型和基因型旨在识别最敏感的肿瘤类型和基因型。当CDK4/6抑制后，细胞在G1中停滞时，它们的大小继续生长，产生更多的线粒体和ATP。这种细胞过度生长使用基于代谢的ATP测定法掩盖了有效的停滞，而不是使用基于DNA的测定法。通过使用不同的测定类型比较肿瘤细胞，我们证明了先前被鉴定为最响应式细胞类型的淋巴瘤线，只是在G1停滞期间没有过多生长，因此似乎做出了最好的反应。同样，CDK4/6抑制剂Abemaciclib似乎比palbociclib更好地抑制增殖，但这也是因为它也抑制细胞的过度生长，从而抑制细胞的过度生长。DIPMAP分析先前的筛选数据仅使用可靠的测定类型，证明了palbociclib敏感性与对细胞周期蛋白D1，CDK4和CDK6敲除/敲低的敏感性有关，并且耐药性与对Cyclin E1，CDK2和SKP2敲除/敲除的敏感性有关。此外，palbociclib-敏感性的潜在生物标志物是细胞周期蛋白D1（CCND1）和RB1的表达增加，以及Cyclin E1（CCNE1）和CDKN2A的表达降低。使用来自代谢测定的类似数据分析DEPMAP时，这些关联都不存在。这加强了使用适当的增殖测定法对广泛的细胞类型评估CDK4/6抑制剂和可能其他抗癌药物的重要性。这将有助于更好地为临床试验提供信息，并确定急需的反应生物标志物。
细胞对CDK4抑制剂palbociclib的长期暴露会导致染色体像差
抽象的乳腺癌通常是由突变，细胞周期调节蛋白的变化和激活驱动的，包括视网膜细胞瘤肿瘤抑制蛋白（RB），细胞周期蛋白E和细胞周期蛋白依赖性激酶（CDKS），尤其是细胞周期蛋白D：CDK4/6复合物。目前有三种FDA认可的CDK4/6抑制剂（CDK4I）用于治疗乳腺癌。标准治疗方案是连续CDK4I治疗的21天，然后进行7天的停止期，然后重复28天的方案。我们询问了在7天CDK4I停止期间重新进入细胞周期的细胞会发生什么问题。使用含有视觉报道器内源性组蛋白2B和p27基因的RPE1细胞标记为EGFP和MCHERRY，我们用CDK4I，palbociclib处理了1至42天的细胞，跨越了临床暴露，通过药物释放（PARKOPIC）的释放，我们发现了临床暴露的时间。在微核和多核细胞中，已重新进入细胞周期。峰值染色体畸变发生在14到35天之间，这个时间跨越了临床给药方案。这些观察结果提出了有关循环患者在CDK4抑制剂中的循环和关闭的潜力，可能会导致染色体细胞对肿瘤细胞的总体变化，从而在7日临床上产生临床的临床范围，从而使肿瘤循环逐渐增加。关键词palbociclib，CDK4/6抑制剂，CDKN1B在美国女性引入，乳腺癌仍然是癌症的最常见形式，也是癌症第二常见的死亡原因[1]。乳腺癌通常是由突变，细胞周期调节蛋白的变化和激活驱动的，包括视网膜细胞瘤肿瘤抑制蛋白（RB），细胞周期蛋白E和细胞周期蛋白依赖性激酶（CDKS）[2,3]。以前，Cyclin d：CDK4复合物被认为通过低磷酸化灭活RB [4,5]；然而，我们实验室和其他人的最新证据现在表明，在细胞周期的G1早期，细胞周期蛋白D：CDK4仅定量单磷酸化RB，并且14个单磷酸化的RB同工型每个选择性地结合细胞靶标[6-8]。 相反，限制点的细胞周期蛋白E：CDK2复合物的激活通过高磷酸化进行初始RB灭活，触发E2F转录因子的释放，进展为G1晚期，然后进入S相[6,7]。 尚不清楚Cyclin d：Cdk4的非RB靶标在G1早期以驱动细胞周期进展，但很明显，连续的细胞周期蛋白D：CDK4活性是许多乳腺癌（包括乳腺癌）早期G1细胞周期进展的必需驱动器[9]。 FDA批准了第一个CDK4抑制剂（CDK4I），Palbociclib（IBRANCE），是2015年的突破性治疗方法，用于治疗雌激素受体阳性（ER+）乳腺癌[10]。 在2017年进行了此跟踪，并批准了CDK4I在ER+/HER2阴性乳腺癌中使用[11]。 鉴于细胞周期蛋白D：CDK4在驱动癌症中的重要性，现在有三种FDA批准的抑制剂[12]也就不足为奇了。 标准的CDK4I治疗连续21天与抗雌激素药物结合使用，然后进行7天的戒烟，然后重复28以前，Cyclin d：CDK4复合物被认为通过低磷酸化灭活RB [4,5]；然而，我们实验室和其他人的最新证据现在表明，在细胞周期的G1早期，细胞周期蛋白D：CDK4仅定量单磷酸化RB，并且14个单磷酸化的RB同工型每个选择性地结合细胞靶标[6-8]。相反，限制点的细胞周期蛋白E：CDK2复合物的激活通过高磷酸化进行初始RB灭活，触发E2F转录因子的释放，进展为G1晚期，然后进入S相[6,7]。尚不清楚Cyclin d：Cdk4的非RB靶标在G1早期以驱动细胞周期进展，但很明显，连续的细胞周期蛋白D：CDK4活性是许多乳腺癌（包括乳腺癌）早期G1细胞周期进展的必需驱动器[9]。FDA批准了第一个CDK4抑制剂（CDK4I），Palbociclib（IBRANCE），是2015年的突破性治疗方法，用于治疗雌激素受体阳性（ER+）乳腺癌[10]。在2017年进行了此跟踪，并批准了CDK4I在ER+/HER2阴性乳腺癌中使用[11]。鉴于细胞周期蛋白D：CDK4在驱动癌症中的重要性，现在有三种FDA批准的抑制剂[12]也就不足为奇了。标准的CDK4I治疗连续21天与抗雌激素药物结合使用，然后进行7天的戒烟，然后重复28
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