XiaoMi-AI文件搜索系统
World File Search SystemCDK7
针对超级增强子复合物是一种很有前途的……
摘要：多种恶性肿瘤中均存在关键致癌基因的过度激活和过表达。近年来，超级增强子（SE）对致癌基因的异常激活机制引起了广泛关注。癌细胞中发生的一系列基因组变化（插入、缺失、易位和重排）可能产生新的SE，导致SE驱动的致癌基因过表达。SE由典型的增强子密集地负载介导复合物、转录因子和染色质调节剂组成，驱动与细胞身份和疾病相关的致癌基因的过表达。细胞周期蛋白依赖性蛋白激酶7（CDK7）和溴结构域蛋白4（BRD4）是与SE介导的转录相关的关键介导复合物。临床试验表明，针对SE的新兴小分子抑制剂（CDK7和BRD4抑制剂）对癌症治疗具有显著效果。越来越多的证据表明SE及其相关复合物在各种癌症的发展中起着关键作用。本文讨论了SE的组成、功能和调控及其对致癌转录的贡献。此外，还讨论了针对SE的创新治疗方法、其优缺点以及临床应用中的问题。研究发现，以SE为靶点可用于常规治疗并为癌症患者开辟更多治疗途径。
新鲜人脑的本地超微结构直接从尸检中剥离，由低温电子层析成像揭示出具有冷冻血压浓缩的离子束铣削
运行标题：塞内克斯抑制CDK8/19鲁棒性强制执行病毒潜伏期，这是HIV-1治疗关键词的“阻止和锁定”策略：CDK7； CDK8; CDK9; CDK19; YKL-5-124; LDC000067;塞内克斯蛋白A; HIV-1;潜伏期；转录； tfiih;介体激酶； p-tefb;块和锁 *通信：I。Sadowski，Dept.生物化学和分子生物学，UBC，2350 Health Sciences Mall，Vancouver，B.C.，V6T 1Z3，加拿大；电子邮件：ijs.ubc@gmail.com;电话：（604）822-4524;传真：（604）822-5227。
利用冷冻电镜彻底改变小分子药物发现流程：高通量筛选和高分辨率数据收集的工作流程
人类 CDK 活化激酶 (CAK) 复合物是癌症药物的一个有趣靶点，因为它参与转录起始控制和细胞周期 2 。为了发现和合理设计具有更高效力和更少脱靶效应的下一代疗法，允许应用基于结构的药物设计方法的结构数据至关重要。因此，我们着手对 CAK 复合物的结构进行表征，这些复合物与一系列市售分子以及与 ICEC0942 3 一起开发和表征的一系列化合物结合，旨在揭示 CDK7 抑制剂选择性的结构基础，为下一代疗法铺平道路。
CDK4/6抑制剂palbociclib抑制雌激素阳性...
简单的摘要：当乳腺癌（BC）扩散到骨骼上时，它不再可治愈；在这种情况下需要新的治疗方法。每天给出时，CDK4/6抑制剂palbociclib显着阻碍了雌激素受体阳性和三阴性骨转移性BC的鼠模型中的肿瘤生长。引入了治疗中断时，模仿临床环境，即使在存在进一步的palbociclib周期的情况下，肿瘤生长也恢复并继续。在与双膦酸酯唑来膦酸或CDK7抑制剂的联合处理中，palbociclib在预防肿瘤生长方面不足。这表明肿瘤细胞在治疗后对palbociclib不敏感。为了探索这一可能的潜在原因，我们从骨骼中收集了对骨骼敏感的和不敏感的肿瘤细胞，并发现palbociclib影响的关键蛋白水平差异。我们提供了第一个证明，即如果每天给出palbociclib，可以有效地减少骨骼的乳腺肿瘤生长。
建议引用：Vogt, M., Dienstbier, N., Schliehe-Diecks, J., Scharov, K., Tu, J.-W., Gebing, P., Hogenkamp, J., Bilen, B.-S., Furlan, S., Picard
HSP90 已成为一个有吸引力的抗癌靶点。然而，HSP90 抑制剂（HSP90i）的临床实用性有限，主要是因为通过热休克反应（HSR）诱导获得抗性。了解大量表达的胞浆 HSP90 亚型（α 和 β ）在维持恶性细胞生长中的作用以及对 HSP90i 的抗性机制对于挖掘其临床潜力至关重要。利用多组学方法，我们发现 HSP90 β 亚型的消融会诱导 HSP90 α 和细胞外分泌 HSP90 α（eHSP90 α ）的过度表达。值得注意的是，我们发现 HSP90 α 的缺失会导致 PTPRC（或 CD45）表达下调并限制 BCR-ABL1 + 白血病细胞的体内生长。随后，长期暴露于临床晚期 HSP90i PU-H71 (Zelavespib) 导致 HSP90AA1 基因拷贝数增加和突变 (p.S164F)，以及 HSP90 α 过表达。相反，通过 MDR1 流泵过表达获得了对其他测试的 HSP90i (Tanespimycin 和 Coumermycin A1) 的获得性耐药性。值得注意的是，联合使用 CDK7 和 HSP90 抑制通过阻断促存活 HSR 和 HSP90 α 过表达对治疗耐药的 BCR-ABL1 + 患者白血病细胞表现出协同活性，提供了一种避免出现对单独使用 HSP90i 治疗产生耐药性的新策略。
靶向急性髓样白血病中的染色质调节
ormal造血是由多能造血干细胞（HSC）维持的，这些干细胞能够自我更新并在一个个体的整个生命中产生分化的细胞。这些细胞命运的决策的特征是转录细胞态的变化，是由可遗传的表观遗传过程介导的，特别是核小体蛋白的翻译后修饰和DNA的直接甲基化。染色质结构中的这些变化由特定的“作者”和“橡皮擦”酶协调，并特别受表观遗传“读者”的约束。急性髓细胞性白血病（AML）是由于这种有序转录进展的失调而引起的，导致侵袭性疾病的特征是分化和增殖增加。此外，转录调节剂和染色质修饰剂的突变在AML中复发。重要的是，由此产生的表观遗传变化是塑性的，临床证据表明，靶向表观遗传学改变可以重置具有临床相关结果的病理转录程序。从这个角度来看，我们将概述针对AML中染色质的代理的发展方面的最新进展。我们将重点放在3个领域：（1）靶向突变的IDH蛋白； （2）旨在靶向混合二线白血病（MLL） - 诱变的疗法； （3）针对转录激酶CDK9和CDK7。
Matthew J. Fays div> 教授Angela Casini -Curriculum Vitae div>
研究亮点•领导手性共轭有机薄膜材料的发展（例如自然化学。2022）及其在技术应用中的使用。这些包括手性材料以控制发出的（手性）极化状态（adv。mater。2013，JACS 2016，自然光子。2023）或检测到（例如自然光子。2013，Adv。 mater。 2021）在设备中，所有这些都以专家分子设计，合成和基本分析为基础（例如 自然通讯。 2020）。 •开创了高性能异性偶像偶像照片的开发（例如 JACS 2014，JACS 2017）开始在许多光学添加的应用程序中替换Azobenzenes，包括Fuchter Group和合作者展示的应用：体内照明学（JACS 2020）（JACS 2020）（JACS 2020），储能材料，2020年，JACS 2020，JACS 2021，JACS 2021，JACS，JACS 202222233 33 33）和SUPRAMORec 33 33.233 33.233 33.2222223.233 33.22222223.233。 •药物化学方面的领导者致力于转录调节目标。 代表性的例子包括验证表观遗传疗法的化学支架（例如 自然化学。 bio。 2013），识别疟疾表观遗传治疗策略（例如 PNAS 2012，Nature Med。 2014，ACS Infect。 dis。 2018），以及通过核受体抑制的一种新的免疫肿瘤学方法（WO2018158587，WO2018178666，WO2020002911）。 •从新颖的筛查方法（自然通讯2013，Adv。mater。2021）在设备中，所有这些都以专家分子设计，合成和基本分析为基础（例如自然通讯。2020）。•开创了高性能异性偶像偶像照片的开发（例如JACS 2014，JACS 2017）开始在许多光学添加的应用程序中替换Azobenzenes，包括Fuchter Group和合作者展示的应用：体内照明学（JACS 2020）（JACS 2020）（JACS 2020），储能材料，2020年，JACS 2020，JACS 2021，JACS 2021，JACS，JACS 202222233 33 33）和SUPRAMORec 33 33.233 33.233 33.2222223.233 33.22222223.233。•药物化学方面的领导者致力于转录调节目标。代表性的例子包括验证表观遗传疗法的化学支架（例如自然化学。bio。2013），识别疟疾表观遗传治疗策略（例如PNAS 2012，Nature Med。 2014，ACS Infect。 dis。 2018），以及通过核受体抑制的一种新的免疫肿瘤学方法（WO2018158587，WO2018178666，WO2020002911）。 •从新颖的筛查方法（自然通讯PNAS 2012，Nature Med。2014，ACS Infect。dis。2018），以及通过核受体抑制的一种新的免疫肿瘤学方法（WO2018158587，WO2018178666，WO2020002911）。•从新颖的筛查方法（自然通讯2018）开发了几种癌症治疗的临床候选者，包括GCN2和CDK7（摩尔癌症。2018）。后一个候选人，现在称为Samuraciclib，已进入多种癌症的II期临床评估，并已快速跟踪FDA。
RCMB633CORR 396..402研究文章
化学疗法诱导的周围神经病（CIPN）是抗癌治疗的常见侧面影响，这可能会影响其成功完成。te huang-qi-gui-zhi-wu-wu汤（HQGZWWD）已被广泛用于治疗中国的CIPN，尽管涉及的药理机制尚未得到澄清。使用网络药理学方法，本研究研究了CIPN的潜在发病机理以及CIPN中HQGZWWD草药配方施加的治疗机制。TE目标，并且CIPN的基因是由Disgenet，GeneCard和文献搜索来收集的。通过使用Cytoscape构建了草药配方和疾病之间的常见目标相互作用网络。基因和基因组（KEGG）途径富集分析的基因本体（GO）功能（GO）功能和京都百科全书用于揭示HQGZWWD在治疗CIPN中的机制和效应。筛选了总共153个与CIPN相关的基因，并构建了具有96个节点和424个边缘的蛋白质 - 蛋白质相互作用（PPI）网络。从HQGZWWD中检索了63个活性组件，其中具有Herb-Composite化合物网络，其中包括748个节点和5448个边缘。四十一个目标属于上述两个网络。TE分析表明，CIPN的主要病理过程可能是炎症反应和神经损伤，而HQGZWWD在CIPN中起着治疗作用，通过调节弱弹性反应和修复神经损伤，从而验证该草药疗法的可靠效果。此外，我们发现了两个新的潜在治疗靶标（CDK7和GSTM2）需要进一步研究。TIS研究充分说明了TCM具有多重补充，多毒和多道路处理的特征，这是研究草药配方的治疗效果的重要意义。