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针对 CEACAM5 的新型拓扑异构酶 I 抑制剂抗体-药物偶联物在结直肠癌模型中具有强大的抗肿瘤活性
PDX 模型按对 ADC 的敏感度递增排序。通过将时间 t 时的肿瘤体积变化与其基线进行比较来确定反应，∆RTV = (Vt-V0) / V0 × 100；反应标准改编自 RECIST 临床标准；完全反应 (CR)：肿瘤消失；部分反应 (PR)：与基线相比，肿瘤体积至少减少 30%；疾病进展 (PD)：与基线相比，肿瘤体积至少增加 20%；疾病稳定 (SD)：既没有足够的缩小来符合 PR 的条件，也没有足够的增加来符合 PD 的条件。
雄激素受体中的 CEACAM5 靶向免疫 PET——...
在过去十年中，雄激素受体 (AR) 阴性 (AR 2 ) 前列腺癌（包括侵袭性神经内分泌前列腺癌 (NEPC)）的发病率增加了一倍以上，但由于其缺乏典型的前列腺癌特征，因此很难及时诊断。癌胚抗原相关细胞粘附分子 5 (CEACAM5) 最近被确定为 NEPC 中上调的表面抗原。我们开发了一种针对 CEACAM5 的免疫 PET 药物，并评估了其在体内描绘 AR 2 前列腺癌的能力。方法：通过免疫组织化学和蛋白质印迹法评估一组前列腺癌细胞系中 CEACAM5 的表达。将针对 CEACAM5 的抗体拉贝珠单抗与螯合剂去铁胺 (DFO) 结合，并用 89 Zr 进行放射性标记。通过 PET 成像和离体器官分布评估了放射性标记抗体在异种移植前列腺癌模型中的体内分布。结果：NEPC 细胞系 H660 表现出强烈的 CEACAM5 表达，而 AR 2 细胞系 PC3 和 DU145 中的表达有限，而 AR 阳性细胞系 LNCaP 中则不存在表达。[ 89 Zr]Zr-DFO-labetuzumab 成像能够清晰地描绘神经内分泌 H660 异种移植和 AR 2 DU145 体内，但无法检测到 AR 阳性异种移植 LNCaP。结论：使用 [ 89 Zr]Zr-DFO-labetuzumab 的免疫 PET 成像是一种有前途的 AR 2 前列腺癌诊断工具。
首次批准进入临床试验
在抗体与细胞表面的表位结合后，ADC将被内部化（带入细胞），并在癌细胞内释放有毒有效载荷以杀死它。ADC因此，直接向癌细胞传递了高度有效的药物，以专门破坏这些细胞，同时保留正常的健康细胞。因此，与化学疗法相比，ADC的全身副作用较少，这会破坏癌症和正常细胞。EBC-129与EBC-129结合的表位是一种特定的糖基化1位点，在两个癌胚抗原相关的细胞粘附分子（CEACAM）5和6上都是在癌细胞中过表达的蛋白质。虽然仅针对CEACAM5的药物正在进行晚期临床测试中，但开发靶向CEACAM6的药物的挑战，因为它在正常细胞表面也表达。然而，通过仅靶向CeCAM5/6的糖基化形式，EBC-129能够专门靶向癌细胞，并且还可以在更广泛的癌症上起作用，因为它可以靶向单独表达CEACAM5或CEACAM6的细胞，以及那些表达CeCeCAM5和6。EBC-129中使用的有效载荷是单甲基Auristatin E（MMAE），它是一种已在其他市场ADC中进行了广泛测试和批准用于临床使用的药物。因此，可以提前预测开发作为副作用，主要是由有效载荷介导的副作用，并且可以预测有效剂量。此外，MMAE被证明可以与检查点抑制剂（免疫疗法）结合使用上级免疫原性死亡，从而提高了联合治疗的可能性。
在转移性结直肠癌患者 (pts) 中首次对 M9140 进行人体试验，M9140 是一种抗 CEACAM5 抗体药物偶联物 (ADC)，含有依沙替康有效载荷
背景：CEACAM5 是一种细胞表面蛋白，在成人健康组织中表达有限，但在各种腺癌中表达较高，尤其是在 CRC 中（。90% 的患者）。M9140 是第一个具有拓扑异构酶 1 抑制剂 (Top1i) 有效载荷 (exatecan) 的抗 CEACAM5 ADC。将 M9140 抗体骨架连接到有效载荷的 ß-葡萄糖醛酸连接子在循环中高度稳定（药物与抗体的比率 = 8）。在临床前模型中，M9140 已表现出强大的效力、抗肿瘤活性和旁观者效应。方法：本 1 期试验 (NCT05464030) 研究了 M9140 作为单一疗法 (Q3W [21 天周期的第 1 天]；IV) 对接受过 $2 线治疗的 CRC 成人 (ECOG PS # 1) 的安全性、耐受性、药代动力学 (PK) 和初步临床活性。第 1A 部分的主要目标是确定最大耐受剂量 (MTD) 和/或推荐扩展剂量 (RDE)。结果：在数据截止时（2024 年 1 月 19 日），来自美国、欧盟和日本的 40 名患者接受了 7 个剂量水平 (DL) 的治疗：0.6 mg/kg、1.2 mg/kg（各 n=3）、2.4 mg/kg（n=7）、2.6 mg/kg（n=4）、2.8 mg/kg（n=12）、3.0 mg/kg（n=4）和 3.2 mg/kg（n=7，包括 3 名接受主要 G-CSF 预防治疗的患者）。大多数患者接受过大量预先治疗（80% 接受过 3 线治疗；100% 接受过伊立替康治疗）。总体而言，6 名患者出现剂量限制性毒性 (DLT)；大多数是 DL 3.0 和 3.2 mg/kg 的血液学不良事件； 1 名患者（剂量为 2.8 mg/kg）出现 5 级脓毒症。报告最多的 3 级治疗 - 紧急不良事件 (TEAE) 为 16 名 (40.0%) 患者出现中性粒细胞减少症，11 名 (27.5%) 患者出现血小板减少症和贫血，10 名 (25.0%) 患者出现白细胞减少。未报告眼部毒性/间质性肺病 (ILD) 事件。根据 RECIST v1.1，最佳客观反应为 4 名 (10.0%) 患者（3 名已确认）出现部分反应 (PR)（所有剂量为 DLs 2.4 mg/kg）； 17 名 (42.5%) 患者病情稳定 (SD)，其中 6 名 (15.0%) 患者病情持续约 100 天，6 名 (15.0%) 患者病情进展 (PD)。总共 13 名 (32.5%) 患者的最佳总体反应无法评估，其中 6 名 (15.0%) 患者尚未接受治疗期间的肿瘤评估。初步中位无进展生存期 (PFS) 为 6.7 个月 (95% CI: 4.6, 8.4)。截至数据截止，15 名 (37.5%) 患者正在继续治疗。结论：M9140 在接受过大量治疗的晚期 CRC 患者中表现出令人鼓舞的活性，具有可控和可预测的安全性。与已获批准的含有 Top1i 有效载荷的 ADC 相反，未观察到 ILD 或眼部毒性。根据安全性、耐受性、初步临床活性、PK 和 PK/药效学建模数据，2.8 mg/kg 被宣布为 MTD，2.4 mg/kg 和 2.8 mg/kg 被选为 RDE，并已进入随机扩展研究。本研究的剂量扩展部分继续对 mCRC 中的 M9140 进行评估。临床试验信息：NCT05464030。研究赞助商：EMD Serono（CrossRef 资助者 ID：10.13039/100004755）。