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了解您的 CFTR 突变信息图
一些根据其突变而适合使用 CFTR 调节剂的人可能只会获得很小的好处。其他人可能由于不良副作用或药物相互作用而无法服用它们。此外，一些 CFTR 突变根本不产生任何 CFTR 蛋白。这些突变对 CFTR 调节剂没有反应，因为没有蛋白质可供调节剂发挥作用。与一般 CF 人群相比，患有 CF 的有色人种更有可能出现对当前调节剂没有反应的罕见或无意义突变。
CFTR 基因发现的发病率、生存率和影响
摘要：近几十年来，囊性纤维化 (CF) 的治疗取得了重大进展，极大地改变了这种严重疾病的流行病学和预后，该疾病已不再是儿科疾病。本文旨在回顾 CF 发病率和存活率的变化，并评估致病基因（CFTR 基因）的发现对这些变化的影响。大多数国家的 CF 发病率似乎正在下降，患者存活率（可通过各种指标监测）已大大提高，目前估计的中位存活年龄约为 50 岁。30 年前 CFTR 基因的克隆以及识别其多种突变的努力极大地改善了 CF 的治疗。基因筛查政策的实施使得早期诊断成为可能（通过新生儿筛查），此外，在某些地区还可以在家庭或一般人群中进行预防（通过产前诊断、家庭检测或群体携带者筛查）。在过去十年中，对 CF 分子基础的深入了解也促成了 CFTR 调节剂疗法的出现，从而为 CF 治疗带来了重大的临床进展。所有这些现象都有助于改变 CF 的面貌。靶向疗法的出现为精准医疗铺平了道路，并有望在未来几年进一步提高生存率。
通过NGS- ...
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评估基于 CRISPR 的 Prime Editing 在类器官中对癌症建模和 CFTR 修复的作用
Prime editing 是最近报道的一种基因组编辑工具，它使用与逆转录酶融合的切口酶 cas9，直接在目标位点合成所需的编辑。在这里，我们探索了 prime editing 在人类类器官中的应用。常见的 TP53 突变可以在人类成体干细胞衍生的结肠类器官中正确建模，效率高达 25%，在肝细胞类器官中高达 97%。接下来，我们功能性地修复了囊性纤维化 CFTR-F508del 突变，并将 prime editing 与 CRISPR/Cas9 介导的同源定向修复和腺嘌呤碱基编辑在 CFTR-R785* 突变上进行了比较。对 prime editing 修复的类器官进行全基因组测序未发现可检测到的脱靶效应。尽管在目标位点遇到不同的编辑效率和不良突变，这些结果强调了主要编辑在建模致癌突变方面的广泛适用性，并展示了该技术的潜在临床应用，有待进一步优化。
靶向基因插入，恢复气道上皮细胞中的 CFTR 功能
囊性纤维化 (CF) 是由分布在 CFTR 基因位点约 25 万个碱基对上的多种突变引起的，其中至少有 382 个是致病突变 (CFTR2.org)。尽管现在有多种编辑工具可用于校正单个突变，但可以强烈支持一种更通用的基因插入方法，原则上能够校正几乎所有的 CFTR 突变。如果这种方法能够有效校正气道上皮的相关干细胞，那么它就有可能为肺部提供终身校正。在本文中，我们重点介绍了将基因有效插入气道上皮干细胞的几个要求。此外，我们重点关注转基因构建体和内源性 CFTR 位点的特定特征，这些特征会影响插入的基因序列是否会在气道上皮中产生强大且生理相关的 CFTR 功能水平。最后，我们考虑如何将体外基因插入方法应用于直接体内编辑。
CCS NL 01-0121 CFTR 调节剂药物疗法 - DHCS
粘稠的分泌物会阻塞胰管并扰乱消化过程，导致食物吸收不良。CF 的标准疗法旨在改善症状和预防感染。CFTR 调节剂是一种新型疗法，通过调节有缺陷的 CFTR 的结构和功能来改善跨细胞膜的氯离子转运。已知的 CFTR 突变超过 1,700 种。适合当前 CFTR 疗法的突变类别包括门控突变、传导突变、剪接突变、蛋白质加工突变和残留功能突变。患者对 CFTR 调节剂疗法的反应取决于患者的 CFTR 突变类别。同一突变类别中的某些突变对同一种 CFTR 调节剂疗法有反应。Kalydeco (ivacaftor) 是最初的 CFTR 调节剂，通过结合 CFTR 蛋白并增加通道处于开放位置的时间起到增效剂的作用。后期的 CFTR 调节剂均含有校正剂，可帮助 CFTR 蛋白正确折叠并到达细胞表面。Orkambi 将 ivacaftor 与 lumacaftor 相结合。Symdeko 将 ivacaftor 与 tezacaftor 相结合。Orkambi 和 Symdeko 之间的主要区别在于药物之间的相互作用。Trikafta 是一种三重组合 CFTR 调节剂药物，在 ivacaftor 和 tezacaftor 中添加了新成分 elexacaftor。Elexacaftor 与 tezacaftor 协同作用，可更好地纠正有缺陷的 CFTR 并带来显著的临床益处。III. 政策
汗水中CFTR功能的汗液的光学测量值
1。囊性纤维化中心，综合大学医院维罗纳，史蒂芬尼广场，1，37126意大利维罗纳； 2。维罗纳大学医学系，斯特拉达·勒·格拉西（Strada Le Grazie）一般病理学系8，37134意大利维罗纳（Verona）； 3。Department of Pharmaceutical Sciences, University of Milan, Via G. Colombo 71, Milan, 20133, Italy Authors' e-mail: davide.treggio@univr.it, glory.tridello@oovr.veneto.it, marina.bertini@alice.it, arianna.fedrigo@univr.it, Emily.pintani@aovr.veneto.it, patrizia.iansa@aovr.veneto.it，karina。kleinfelderfonanesi@univr.it, antonella.casiraghi@unimi.it, paola.minghetti@unimi.it, Marco.cipalli@aovr.veneto.it, claudio.sorio@univr.it, paola.melotti@aovr.veneto.it Corpsontding Author: Paola.melotti@aovr.veneto.it, cystic, cystic.纤维化中心，综合大学医院维罗纳，史蒂芬尼广场，1，37126意大利维罗纳
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囊性纤维化（CF）是由CF跨膜电导调节剂（CFTR）基因突变引起的罕见疾病。在法国，超过80％的CF患者是纯合或杂合状态中F508DEL突变的载体。f508del导致过早降解但其他功能性蛋白质的合成。现在有很大的兴趣实施CFTR校正器，旨在营救顶部膜中的F508DEL。有些处于临床状态，但仍处于适度效率。需要使用相关的CF动物模型来对这些新化合物进行临床前研究。CF小鼠模型表现出几种相关的疾病，但无法模仿严重的肺部疾病：因此，已经开发了其他模型作为猪和雪貂中的CF。这两个物种都表现出有趣的气道障碍，但它们需要专门的设施和管理，这些设施和管理不容易获得，并带来了高昂的成本。此外，由于其剧烈的肠道疾病，只有少数动物达到成年年龄。最近，已经开发出了一条敲除（KO）大鼠，该大鼠在人类受试者中发现了许多CF表型的特征，包括气道粘液产生，气管发育，气道表面和周围液体液深，鼻粘液，牙齿，牙齿，牙齿，牙齿牙齿的缺陷以及VAS deferens的参与。大鼠是CF肺部疾病的有吸引力的模型，因为与小鼠不同，但与人类相似，它们在整个气管中都会形成广泛的粘膜下腺，直至支气管水平。尽管如此，CFTR-KO大鼠不允许研究校正器。F508DEL大鼠将通过Nantes的Trip Platform实现。因此，我们旨在使用F508DEL突变和单链寡脱氧核苷酸（SSODN）开发CF大鼠模型，该方法将与群集的定期散布的短palindromic重复（CRISPR）共同注入。这种新模型将使我们能够加深对由F508DEL突变引起的CF生理病理学的知识，尤其是关于肺部疾病和其他CFTR相关异常的知识。此外，F508DEL大鼠模型将使我们能够测试校正器对另一种模型中CF病理的影响，从而提供了有关其功效，代谢和毒性的有价值的补充数据。这种F508DEL大鼠模型将是世界上第一个模型，并构成了CF研究的重大进展。