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BAL的单细胞图集来自学龄前囊性纤维化揭示了CFTR调节剂ivacaftor在早期生活中修饰的关键炎症1途径
1计算生物学计划，彼得·马卡卢姆（Peter MacCallum）癌症中心，澳大利亚维克帕克维尔市7 2呼吸道疾病，默多克儿童研究所，澳大利亚帕克维尔，帕克维尔，澳大利亚帕克维尔8 3 3 3墨尔本大学，帕克维尔大学，帕克维尔大学，维克，维克，维克，维克，澳大利亚9 4呼吸和睡眠医院澳大利亚VIC帕克维尔12 6 6 6墨尔本大学医学生物学系，澳大利亚帕克维尔大学，澳大利亚帕克维尔13 7 Garvan-Weizmann蜂窝基因组学中心，加尔万医学研究所，新南威尔士州悉尼14号，澳大利亚悉尼14 15 8 8 8 UNW Cellular Genomics Futures Institute，New South Wales，New Southney，New Sydney，Newne of Melbcoltion of Mer Berimol，16澳大利亚爵士。帕克维尔，维克，18澳大利亚19 10 10数学与统计学院，墨尔本大学，帕克维尔，维克，澳大利亚20 21 *同等22＃通讯作者23
脂质纳米颗粒用于提供CRISPR/CAS9机械的脂质纳米颗粒，以实现CFTR和突变 - 不合骨疾病的特定地点整合
1加州大学洛杉矶分校生物工程系，加利福尼亚州洛杉矶，90095年，美国2，加利福尼亚州洛杉矶大学，加利福尼亚大学90095的加利福尼亚大学，洛杉矶分校的戴维·盖芬医学院儿科，加利福尼亚州洛杉矶大学，3美国3. 3. 3.美国3号，洛斯科群岛，加利福尼亚州。 United States 4 Cystic Fibrosis Foundation, Cystic Fibrosis Foundation Therapeutics Laboratory, Lexington, MA, 02421, United States 5 Department of Pediatrics, School of Medicine, University of California, San Diego, San Diego, California 92103, United States 6 Eli & Edythe Broad Center of Regenerative Medicine and Stem Cell Research, University of California, Los Angeles, Los Angeles, California 90095, United States 7加利福尼亚大学分子和医学药理学系，洛杉矶分子，加利福尼亚州洛杉矶90095，美国8加利福尼亚纳米系统研究所，加利福尼亚大学，洛杉矶分校，洛杉矶，洛杉矶，加利福尼亚州90095摘要
CFTR 基因发现的发病率、生存率和影响
摘要：近几十年来，囊性纤维化 (CF) 的治疗取得了重大进展，极大地改变了这种严重疾病的流行病学和预后，该疾病已不再是儿科疾病。本文旨在回顾 CF 发病率和存活率的变化，并评估致病基因（CFTR 基因）的发现对这些变化的影响。大多数国家的 CF 发病率似乎正在下降，患者存活率（可通过各种指标监测）已大大提高，目前估计的中位存活年龄约为 50 岁。30 年前 CFTR 基因的克隆以及识别其多种突变的努力极大地改善了 CF 的治疗。基因筛查政策的实施使得早期诊断成为可能（通过新生儿筛查），此外，在某些地区还可以在家庭或一般人群中进行预防（通过产前诊断、家庭检测或群体携带者筛查）。在过去十年中，对 CF 分子基础的深入了解也促成了 CFTR 调节剂疗法的出现，从而为 CF 治疗带来了重大的临床进展。所有这些现象都有助于改变 CF 的面貌。靶向疗法的出现为精准医疗铺平了道路，并有望在未来几年进一步提高生存率。
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© 作者 2024。开放存取 本文根据知识共享署名-非商业性使用-禁止演绎 4.0 国际许可协议进行许可，允许以任何媒体或格式进行任何非商业性使用、共享、分发和复制，只要您给予原作者和来源适当的信任、提供知识共享许可的链接，并表明您是否修改了许可资料。根据此许可，您无权共享源自本文或其中部分的改编资料。本文中的图片或其他第三方资料包含在文章的知识共享许可中，除非资料的致谢中另有说明。如果资料未包含在文章的知识共享许可中，且您的预期用途不被法定规定允许或超出允许用途，则您需要直接从版权所有者处获得许可。要查看此许可证的副本，请访问 http://creati vecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/ 。
暴露于Elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor（ETI）的CF气道上皮细胞（ETI）的基因表达反应提出了超越改进的CFTR通道功能的好处
Title: Gene expression responses of CF airway epithelial cells exposed to elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor (ETI) suggest benefits beyond improved CFTR channel function Authors: Thomas H. Hampton 1 , Roxanna Barnaby 1 , Carolyn Roche 1 , Amanda Nymon 1 , Kiyoshi Ferreira Fukutani 1 , Todd A. MacKenzie 2 ,和Bruce A. Stanton* 1 Thomas H. Hampton博士1美国新罕布什尔州汉诺威市Geisel医学院微生物和免疫学系电子邮件： amandanymon@gmail.com Kiyoshi Ferreira Fukutani，博士电子邮件：kiyoshi.ferreira.fukutani@dartmouth.edu todd A. Mackenzie，博士2美国新罕布什尔州黎巴嫩达特茅斯盖塞尔医学院生物医学数据科学系 *通讯作者：布鲁斯·A·斯坦顿博士。微生物学和免疫学系Geisel医学院，达特茅斯520 Remsen Building Hanover NH 03755电话：603-646-5396电子邮件：bruce.a.stanton@dartmouth.edu摘要：Elexacaftor/tezacaftor/tezacaftor/ivacaftor/ivacaftor（eti fiikectik reigral inibral inibral inibristion conversion intrigry repription intrike）通过改善气道上皮细胞（AEC）分泌CFTR介导的CL-和HCO 3-导致肺功能的改善，频繁的病情较低。然而，研究表明，诸如ETI的组成部分Ivacaftor之类的CFTR调节剂对改善CFTR通道功能的CF细胞具有许多影响。由于对ETI对CF AEC基因表达的影响知之甚少，因此我们将原代人AEC暴露于ETI 48小时，并通过RNA-SEQ和QPCR询问转录组。eti增加了防御素基因表达（DEFB1）的观察结果，与CF患者（PWCF）肺部细菌负担减轻的报道一致。eti还降低了MMP10和MMP12基因表达，这表明ETI可能会减少蛋白水解诱导的肺破坏
了解您的 CFTR 突变信息图
一些根据其突变而适合使用 CFTR 调节剂的人可能只会获得很小的好处。其他人可能由于不良副作用或药物相互作用而无法服用它们。此外，一些 CFTR 突变根本不产生任何 CFTR 蛋白。这些突变对 CFTR 调节剂没有反应，因为没有蛋白质可供调节剂发挥作用。与一般 CF 人群相比，患有 CF 的有色人种更有可能出现对当前调节剂没有反应的罕见或无意义突变。
使用 Cas9 和 AAV 研究全长 CFTR cDNA 替换引起的不利基因组和调控变化
一种替代全长 CFTR cDNA 的“通用策略”可治疗 99% 以上的囊性纤维化 (pwCF) 患者，无论他们的具体突变如何。基于 Cas9 的基因编辑被用于在气道基底干细胞的 CFTR 基因座处插入 CFTR cDNA 和截短的 CD19 (tCD19) 富集标签。该策略将 CFTR 功能恢复到非 CF 水平。在这里，我们通过评估 CFTR cDNA 插入后的基因组和调控变化来研究这种方法的安全性。首先通过使用 CAST-seq 量化基因重排来评估安全性。在验证编辑和富集的气道细胞中恢复的 CFTR 功能后，使用 ATAC-seq 表征 CFTR 基因座开放染色质谱。使用 scRNA-seq 评估编辑细胞中的再生潜力和差异基因表达。 CAST-seq 发现 0.01% 的等位基因发生易位，主要发生在非致癌脱靶位点，1% 的等位基因发生大量插入缺失。分化气道上皮细胞的开放染色质谱除 CFTR cDNA 和 tCD19 盒对应的区域外，没有出现明显变化，表明基因调控没有可检测到的变化。编辑后的干细胞产生的气道细胞类型与对照相同，基因表达的改变最小。总体而言，通用策略显示出轻微的不良基因组变化。
通过NGS- ...
样本ID单倍型1单倍型2与Sanger Sample001 TG [9] T [9] TG [11] T [11] T [7] Y样品002 TG [10] T [7] TG [11] T [11] T [9] Y样品003 TG [10] TG [7] T [7] TG [7] TG [11] T [5] Y Samply y Sampam 004 TG [5] Y样品TG [10] T [7] TG [11] T [5] Y样品006 TG [10] T [10] TG [10] TG [10] T [9] Y样品007 TG [10] T [7] TG [12] T [12] T [5] Y样品008 TG [10] TG [10] T [7] T [7] TG [7] TG [11] T [5] Y Samples y Samples y Samples 009 TG [5] Y Samply009 TG [10] Y Y] tg [10] t [7] tg [12] t [5] y样本011 tg [10] t [7] tg [11] t [11] t [9] y样品012 tg [10] t [7] t [11] t [11] t [5] y样本013 tg [10] t [10] t [7] t [7] t [11] t [7] tg [10] t [9] tg [11] t [5] y样品016 tg [10] t [9] tg [11] t [11] t [9] y样品017 tg [10] t [9] t [12] t [12] t [7] y sample018 tg [10] t [10] t [9] tg [11] t [5] tg [11] t [7] y样品021 tg [11] t [5] tg [11] t [7] y样品022 tg [11] t [7] t [11] t [11] t [9] y sample023 tg [11] t [11] t [11] t [7] tg [11] t [9] tg [11] t [9] y样品026 tg [12] t [7] tg [13] t [5] y sampam027 tg [12] t [7] t [7] tg [12] t [7] y