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囊性纤维化中的小分子药物
引入囊性纤维化（CF）是高加索人群中最常见的遗传疾病，影响了英国有1万多人。在1989年发现，潜在的病理是囊性纤维化跨膜诱导调节剂（CFTR）基因的缺陷，随后产生了蛋白质。已经确定了2000多个突变。在开发针对CFTR蛋白的疗法之前，治疗一直集中在预防和治疗该缺陷的结果，包括厚分泌物，反复感染和未能繁殖。这对持续终生的患者和家人来说是重大治疗负担。本摘要将提供小分子精密药物（CFTR调节剂）的概述，并描述其发展如何革新CF护理。
针对无意义或罕见突变的新治疗方法
• 无义突变：它们在 DNA 序列的某个点（根据突变而变化）包含三个碱基（密码子），发出信号来中断 CFTR 蛋白的合成：它们也称为“停止”突变。由此产生的蛋白质被截断和去除•错义突变：导致 DNA 序列中碱基三联体交换的突变：这意味着在蛋白质链的某个点上，一个氨基酸被另一个氨基酸取代。这种替换不会去除蛋白质，但可以决定或多或少严重的功能改变，这取决于链的点和被替换的氨基酸的类型。在意大利，它们约占所有突变的 7%：最常见的（约 5%）是 N1303K。 • 移码突变：非常罕见（并且通常很难用当前技术识别），通过插入（添加）或删除（截断）大段 DNA 导致基因序列的重大改变，从而大大阻止 CFTR 蛋白的合成。在意大利，总体而言，它们所占比例不到 0.5%：例如 541delC 或 3667ins4（“del”或“ins”代表删除或插入）。 • 剪接突变：“剪接”是将基因的“编码”DNA 部分（称为“外显子”）中包含的遗传信息转移到信使 RNA 的机制，信使 RNA 负责控制蛋白质的合成。剪接机制受基因的“非编码”部分（称为“内含子”）的调控。与其他突变不同，剪接突变位于内含子中，而不是外显子中。这些突变会破坏代码的传输，通过或多或少地阻止正常 CFTR 蛋白的合成（具体取决于突变的类型）：本质上，这些突变会导致一定比例的正常 CFTR 和一定比例的改变或缺失的 CFTR。患有这些突变的人的临床情况取决于在合成过程中保留了多少正常 CFTR
囊性纤维化调节剂疗法
囊性纤维化 (CF) 是一种遗传性疾病，由 7 号染色体上的 CFTR 基因突变导致囊性纤维化跨膜传导调节器 (CFTR) 蛋白水平或功能不足引起 (1-3)。由于全身粘膜中 CFTR 蛋白缺陷或不足，盐和水失调会导致多个器官系统逐渐受损，而液体运输对器官系统的功能至关重要。因此，CF 是一种多系统疾病，最常影响呼吸系统（支气管扩张、鼻窦炎）、胰腺（内分泌功能障碍中的 CF 相关糖尿病、外分泌功能障碍中的吸收不良）、胃肠道（远端肠梗阻综合征、胆汁性肝病）、生殖系统（男性先天性输精管缺失、女性生育能力下降）和电解质失调（4、5）。
呼吸系统细胞的开发和生理
胎儿肺部的偏振上皮主动分泌Cl-，Na+和H2O跟随=>流体会扩大胎儿肺。cl-通过膜结合的蛋白转运蛋白进入基底外侧 +通过不同的氯化物通道分泌的顶端膜，其中一个是由囊性纤维化跨膜调节剂（CFTR）氯化物通道（CFTR）固定在胎儿肺的腔内= fly的flimens cl-2和fligns cl-2 肺。
PNA 纳米粒子介导的囊性纤维化的体内矫正
囊性纤维化 (CF) 是由 CF 跨膜传导调节器 (CFTR) 基因突变引起的。我们试图通过系统性递送肽核酸基因编辑技术（由生物相容性聚合物纳米颗粒介导）来纠正 F508del CF 致病突变引起的多器官功能障碍。我们在气液界面生长的 F508del 小鼠的原代鼻上皮细胞中证实了体外表型和基因型修饰，并在静脉内递送后在 F508del 小鼠体内证实了表型和基因型修饰。体内治疗导致上皮细胞中 CFTR 功能部分增强（通过原位电位差和 Ussing 室测定测量）以及气道和胃肠道组织中的 CFTR 得到纠正，并且没有高于背景的脱靶效应。我们的研究表明系统性基因编辑是可能的，更具体地说，静脉内递送旨在纠正 CF 致病突变的 PNA NP 是改善多个受影响器官中 CF 的可行选择。
澳大利亚的新囊性纤维化大鼠模型的产生...
结果：90个基因组的移植将卵母细胞编辑为替代母亲，导致30只活出生的幼崽。APN报告了两个靶向CFTR突变和6个非靶CFTR突变。选择了三个后代作为基因型的创始人，概述了下面的基因型。将每只创始人大鼠转移到阿德莱德，并与局部采购的正常Sprague Dawley大鼠配对，并分析了第一代后代的基因型。然后育出了确定的杂合大鼠，以产生包括CF动物在内的第二代后代。
囊性纤维化的新治疗方法的有效性和价值
在过去十年中，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了几种直接调节异常CFTR蛋白的新型药物。药物靶向特定类别的CFTR基因突变。FDA于2019年10月21日批准了Trikafta（Elexacaftor/ tezacaftor/ ivacaftor，tezacaftor/ ivacaftor，vertex Pharmaceuticals）的口服三重疗法，用于2019年10月21日，用于在12岁及以上的患者中治疗CF，年龄至少为1份F508DEL突变的患者。大约90％的CF患者存在此突变。其他3种FDA批准的调节疗法是Kalydeco（Ivacaftor），Orkambi（Lumacaftor/Ivacaftor）和Symdeko（Tezacaftor/Ivacaftor）。临床和经济综述研究所（ICER）进行了系统的文献综述和成本效益分析，以评估这些CFTR调节剂疗法的健康和经济成果。可以在ICER的网站上获得ICER系统文献搜索和协议的完整详细信息，以及经济评估的方法和模型结构。在这里，我们在2020年8月27日在加利福尼亚技术评估论坛的一次公开会议上与关键利益相关者介绍了我们的发现和政策讨论的重点。详细报告可用
使用CRISPR系统治疗囊性纤维化 div>
在您的日常任务中，审查了新生儿筛查样品的结果，也称为脚跟测试。 div>在您今天检查的不同婴儿的结果中，您会发现一个婴儿，一种阳性的24种疾病之一，这些疾病被筛选为囊性纤维化。 div>由于新生儿可以是携带者，但不遭受这种疾病的困扰，因此您决定要求第二个患者的样本以介绍诊断。 div>与第二个样品，与囊性纤维化相关的基因，CFTR（囊性纤维化的跨膜电导），以查看它的确是突变的，婴儿患有疾病或简单的承载。 div>测序强调了婴儿在CFTR基因的外显子13中呈现了一个片段的删除。 div>您认为您可以将CRISPR系统用作该患者的基因疗法吗？ div>
囊性纤维化相关糖尿病的进展
目的：这篇综述的目的是对囊性纤维化相关糖尿病（CFRD）的病理生理学，预后，诊断和治疗的最新进展进行更新。方法：文献调查重点介绍了2006年至2023年之间与CFRD有关的原始和评论文章，尤其是：病理生理学，风险和预测因素，筛查，CFRD的慢性并发症，管理和CFTR通道调节剂治疗葡萄糖疗法对葡萄糖稳态的影响，使用PubMed®。结果：CFRD的患病率上升是由于囊性纤维化患者（CF）的寿命延长所致。对病理生理学理解的进步突出了CFRD的奇异性。遵守戴格·怀旧指南仍然具有挑战性。除了经典的OGTT外，还考虑了替代性诊断测试：HBA1C测量，连续葡萄糖监测（CGM），通过OGTT和稳定模型评估（HOMA）的Alter天然葡萄糖耐受性阶段的中间测量（HOMA）。在CF患者中对（PE）糖尿病的早期治疗是必须的。 CFTR渠道调节剂疗法的出现已经在CF的管理中产生了范式转变：它们似乎改善了葡萄糖稳态，但该机制尚不清楚。 结论：CFRD管理是一个持续关注的问题。 最佳护理减少了CFRD对肺功能，营养和生存的负面影响。 增加CFRD的患病率和延长的寿命会导致更多的微血管并发症。 新的筛查工具（HBA1C，CGM，HOMA）显示出更好的患者分类的潜力。在CF患者中对（PE）糖尿病的早期治疗是必须的。CFTR渠道调节剂疗法的出现已经在CF的管理中产生了范式转变：它们似乎改善了葡萄糖稳态，但该机制尚不清楚。结论：CFRD管理是一个持续关注的问题。最佳护理减少了CFRD对肺功能，营养和生存的负面影响。增加CFRD的患病率和延长的寿命会导致更多的微血管并发症。 新的筛查工具（HBA1C，CGM，HOMA）显示出更好的患者分类的潜力。增加CFRD的患病率和延长的寿命会导致更多的微血管并发症。新的筛查工具（HBA1C，CGM，HOMA）显示出更好的患者分类的潜力。CFTR调节剂对葡萄糖代谢的影响需要进一步研究。