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穿梭肽在体内将碱基编辑器 RNP 递送至恒河猴气道上皮细胞
我们在此报告了首次证明穿梭肽在恒河猴模型中将蛋白质和 ABE8e-Cas9 RNP 递送至呼吸道上皮的转化潜力。在单次气雾剂给药后，我们成功地将荧光标记的蛋白质货物递送至大气道和小气道的上皮细胞以及一些肺泡上皮。使用 S315 穿梭肽进行 ABE8e-Cas9 RNP 递送，我们在使用支气管刷回收的细胞中实现了 CCR5 基因座的显著 A 到 G 编辑。从气管和近端气道收获的上皮中 CCR5 位点的编辑效率达到 5.3%。在具有 R553X 突变的人类 CF 气道上皮中应用这种递送方法实现了类似的编辑水平并赋予 CFTR 功能的部分恢复。
ABC 转运蛋白：人类疾病和药物治疗潜力
三磷酸腺苷 (ATP) 结合盒 (ABC) 转运蛋白是一个由 48 个成员组成的膜蛋白超家族，可主动将多种生物底物转运过脂质膜。它们功能的多样性决定了它们在人类生物学无数方面的广泛参与。至少有 21 种 ABC 转运蛋白是罕见单基因疾病的病因，还有更多的转运蛋白与常见和复杂疾病的易感性和症状有关。如此广泛的 (病理) 生理相关性使这类蛋白质处于疾病病因和治疗潜力的交叉点，强调它们成为药物发现的有希望的靶点，例如用于治疗囊性纤维化的变革性 CFTR (ABCC7) 调节剂疗法。本综述将探讨 ABC 转运蛋白与人类疾病日益增长的相关性及其作为小分子药物靶点的潜力。
ATS 2024亮点
方法：CBF在上皮特异性AC6敲除（KO）小鼠气管环和空气液体界面（ALI）分化的AC6 KO-IPSC响应营地激动剂，并与正常对照组相比。睫状营地水平。单细胞RNA测序（SCRNASEQ）在AC6 KO和WT小鼠气管中进行，以了解MCC中AC6调控的机理。我们开发了AC6（C20）的特定活化剂及其对患病（CF和COPD）肺epplant组织和ALI培养物中CBF的影响。，我们对正常肺外植物组织的新鲜分离的上皮细胞进行了全细胞斑块夹具研究，然后在单个收集的细胞中进行了mRNA测序，以功能介绍了针对高度专业的分泌细胞的功能CFTR。
2024 年拨款申请指南
关于 EMILY'S ENTOURAGE：Emily's Entourage (EE) 是一个创新型 501(c)3 基金会，致力于加速对囊性纤维化 (CF) 患者（一种主要影响肺部和消化系统的致命遗传病）新疗法和治愈方法的研究，这些患者无法从目前可用的 CFTR 调节剂疗法中受益。自 2011 年以来，EE 已颁发了数百万美元的科研补助，获得了超过 5,230 万美元的后续资金；成立了一家目前正在进行临床试验的 CF 基因治疗公司；开发了患者数据库和临床试验匹配计划以加速临床试验招募；并领导全球努力推动高影响力的研究和药物开发。该组织曾在国家媒体上亮相，包括《纽约时报》、STAT、CNN、People 等。
英国儿童和成人的临床护理标准英国儿童和成人的临床护理标准
本文档旨在取代该指南的2011年版本。在过去的13年左右的时间里发生了很多变化。囊性纤维化（CF）的生活有了显着改善：全国范围内英国CF的新生儿筛查已于2007年完成，并且可以使用CFTR调节剂。在2012年颁发了ivacaftor的初始许可之后，其他人（包括2020年Elexacaftor/ tezacaftor/ ivacaftor）的其他人，预计今天患有CF的孩子将生活在成年后期。越来越多的CF患者从事教育和就业，有职业，并正在考虑经历育儿。改进是由CF，他们的家人和护理人员以及CF团队之间的合作伙伴关系所带来的。但是，必须承认，知识仍然存在差距，并且临床护理不断发展。还需要进一步发展，直到所有CF的人都可以真正实现无限的生活，尤其是对于那些无法服用调节器的人。
引用Dettmer S，Weinheimer O，Sauer-Heilborn A，Lammers O，WielpützMO，Fuge J，Welte T，Wacker F和Ringshausen FC（2023）
缩写：BI，支气管扩张指数； BL，基线； BMI，体重指数； CF，囊性纤维化； CFTR，囊性纤维化跨膜电导调节剂； CT，计算机断层扫描； CTDI，计算机断层扫描剂量指数； Eti，Elexacaftor - Tezacaftor - ivacaftor； G4-8，气道一代4-8的平均值； Ggoi，地面玻璃透明指数； Hu，Houns find单位； IQR，四分位数范围；洛杉矶，管腔区； MLD，平均肺密度； MRI，磁共振成像； P75，75％； PFT，肺功能测试； PI10，所有气道平均气道壁厚的标准化度量，内部周长为10毫米； PPFEV 1，百分比预测一秒钟内强迫呼气量； PWCF，患有囊性纤维化的人； R，Rho； SD，标准偏差； TD，总直径； wt，壁厚； WP，墙百分比。
通过菲律宾新生儿筛查计划诊断为囊性纤维化的第一个菲律宾婴儿的病例报告
囊性纤维化（CF）是一种由囊性纤维化跨膜电导调节剂（CFTR）基因的突变引起的常染色体隐性疾病，该基因位于7号染色体上，在亚洲人群中很少见。来自日本，中国，约旦和巴林的报告表明，分别表现出1：350,000、1：153,825、1：2,500和1：5,000的流行率，表明了不同亚洲子组之间的差异很大。1-3遗传学可能是这种可变性的原因，因为即使在美国，不同民族人口的流行率也有所不同，其中，高加索人的患病率在1：3,200中，在西班牙裔中1：10,000，西班牙裔美国人中的1：10,500，在西班牙人中，非裔美国人中的1：15,000，1：30,000中的1：30,000。2虽然菲律宾关于CF的患病率尚不清楚，但以前通过美国的加利福尼亚新生儿筛查计划诊断出了五个菲律宾人。4
基于类别的药物发现方法
ATP 结合盒 (ABC) 转运蛋白是一个庞大的、系统发育保守的基因家族，具有广泛的生理和病理相关性。目前，囊性纤维化跨膜传导调节器 (CFTR) 是唯一被批准药物靶向的 ABC 转运蛋白。这些针对 CFTR 的药物化合物可以直接解决驱动 CF 的潜在遗传缺陷，并重建氯离子转运，从而显著改善肺功能。对这些变革性 CF 疗法的分子作用机制 (MoA) 的深入了解表明 ABC 家族作为治疗靶点的潜力更大，为开发用于治疗人类疾病的新型一流药物打开了大门。在 Rectify，我们已经建立了一种基于类别的药物发现方法，利用对 ABC 转运蛋白超家族的了解来推动新型类药物分子的鉴定。在这里，我们描述了我们的发现平台的组件，并说明了如何应用这些组件来识别正功能调节剂 (PFM) 并确定 ABC-T 蛋白质组中关键靶标的药物可行性。这些支持性发现工具包括一个定制合成的专有化合物库 (RectifyER)，该库是根据先前显示可增强 ABC 转运蛋白表达、运输和运输功能的化学基序设计的。RectifyER 库以及大型多样性库使用一种多功能、高通量筛选方法进行筛选，该方法可以快速应用于任何 ABC 转运蛋白靶标，包括野生型转运蛋白以及携带关键患者突变的转运蛋白。另外一套检测方法表征了药物对转运蛋白功能的影响以及药物作用机理。还建立了低温电子显微镜基因到结构管道，以近乎实时地生成关键配体复合物的高分辨率结构，以推动支架优先级排序和化学设计。最后，开发预测性转化模型（包括细胞和动物模型）对于项目推进和开发候选药物的选择至关重要。我们将提供来自多个 ABC 转运蛋白药物发现项目的示例，主要关注尚未满足需求的罕见单基因 ABC 转运蛋白疾病。
男性生殖健康的遗传影响......
遗传条件 尽管大约 40% 的男性不育的具体病因尚不清楚，但一项欧洲研究发现，多达 25% 的无精子症和严重少精子症男性患有遗传异常，包括囊性纤维化跨膜传导调节器 (CFTR) 基因突变、Y 染色体微缺失和染色体异常。2,8 已发现大约 1000 个基因可能对精子发生有直接影响，并与泌尿生殖系统出生缺陷和性别分化障碍有关，这些基因可能共同导致以后的生育问题。 9-15 在某些情况下，基因可能会被删除，或者基因的拷贝数可能会增加或减少（由于微重复或微缺失导致的染色体结构异常），从而产生广泛的表型，或者基因可能会发生表观遗传修饰，这可能会改变表达水平而基因本身没有结构上的变化。16
在模型和治疗的角落：囊性纤维化中的基因编辑
囊性纤维化（CF）是一种严重的遗传疾病，仍然缺乏治疗治疗。下一代生物技术以及更多有效的基于细胞和体内疾病模型正在加速CF的新疗法的发展。基因编辑工具，例如基于CRISPR的系统，可用于在基因组中进行靶向修改，从而可以直接在囊性纤维化跨膜电导调节剂（CFTR）基因中纠正突变。另外，使用这些工具可以产生更相关的疾病模型，这反过来又是评估基于基因编辑的新型疗法的宝贵。此关键评论提供了当前可用的基因组编辑工具以及可用于评估它们的细胞和动物模型的全面描述。接下来，我们将对CF领域中基因编辑的概念概念验证应用进行广泛概述。最后，我们将探讨在这些概念证明研究中需要解决需要解决的挑战。