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对抗三阴性乳腺癌中的 CHK1 耐药性
在本文中，作者测试了一组 TNBC 细胞系，并表明 MDA-MB-468 细胞对 prexasertib 具有高度耐药性，而 MX-1 细胞则敏感 [1] 。该小组中使用的两种细胞系 MDA-MB- 468 和 HCC1937 均缺乏 Rb。这种缺陷可能会影响 CHK1，因为 2018 年的一篇论文表明，缺乏 Rb 的细胞表达更高水平的 CHK1 并且对 CHK1 抑制剂更敏感 [3] 。他们选择在余下的研究中继续使用 MDA-MB-468（耐药性）和对 prexasertib 具有中等敏感性的 MDA-MB-231。他们研究了 MAPK/PI3K 通路，发现 EGFR 在耐药的 MDA-MB-468 细胞中升高，而 AKT 在 MDA-MB-468 和敏感的 MX-1 细胞中均升高。他们选择根据 EGFR 在耐药细胞中的表达情况，进一步研究 EGFR 在介导 prexasertib 耐药性方面的作用。使用 MDA-MB-231 细胞，他们表明 EGF 治疗可增加对 prexasertib 的耐药性；然而，了解这种治疗是改变了受体水平还是仅仅改变了下游信号传导，这将会很有趣。此外，EGF 对 prexasertib 反应没有剂量依赖性，这表明它们已达到 EGF/EGFR 刺激的阈值。顺便说一句，鉴于较高剂量的 EGF 增加了对 prexasertib 的敏感性，MDA-MB-468 细胞也可能达到这一水平。
对BRAF抑制剂的抗性使黑色素瘤对CHK1抑制1
预印本（未通过同行评审认证）是作者/资助者。保留所有权利。未经许可就不允许重复使用。该版本的版权持有人于2025年1月17日发布。 https://doi.org/10.1101/2025.01.14.632956 doi：Biorxiv Preprint
如何靶向缺乏PTEN的前列腺癌-orca
摘要◥目的：这项WASA对新检查点激酶1（CHK1）抑制剂SRA737的I/II期试验与Gemcitabine结合使用。其目标是建立安全性，推荐的2阶段剂量（RP2D），药代动力学专业和SRA737的临床活动。患者和方法：晚期实体瘤患者在第2、3、9、9、10、16和17天与口服SRA737一起在28天的周期中接受剂量升级队列，并在第1、8和15天和15天进行吉西替滨。持续治疗直到进展。每个膨胀队列包括20例特异性遗传定义的肿瘤患者。结果：确定RP2D为500 mg SRA737与低剂量（250 mg/m 2）吉西他滨结合使用。143名入学患者，77例以至少500 mg SRA737
SRA737（CHK1抑制剂）的1/2期试验，在晚期癌症患者中口服
背景：这是新的检查点激酶1（CHK1）抑制剂SRA737的第一期1/2阶段1/2期开放标记剂量 - 定量研究。方法：患有剂量升级队列的晚期实体瘤患者，并在28天周期中以连续的每日（QD）给药时间表接受SRA737单一疗法。扩展队列包括20名患者，预先选择了预测的预测生物标志物。结果：总共有107名患者的剂量水平为20 - 1300 mg。SRA737的最大耐受剂量（MTD）为1000 mg QD，推荐的2期剂量（RP2D）为800 mg QD。腹泻，恶心和呕吐的常见毒性通常是轻度至中度的。每日剂量为1000和1300 mg QD SRA737的剂量限制毒性包括胃肠道事件，中性粒细胞减少和血小板减少症。在800 mg QD剂量下的药代动力学分析的平均C min为312 ng/ml（546 nm），超过了异种移植模型中导致生长延迟所需的水平。看不到部分或完整的响应。结论：SRA737的耐受性良好的剂量可以促临床上相关的药物浓度，但单一药物活性并不能作为单一疗法进一步发展。鉴于其作用机理导致了DNA损伤修复，因此SRA737的进一步临床发育应作为联合疗法。临床试验注册：ClinicalTrials.gov NCT02797964。
ATR/CHK1通路参与高级别卵巢癌复制应激靶向治疗
卵巢癌是全球报道的最致命的妇科恶性肿瘤之一。上皮性卵巢癌的初始标准辅助化疗通常是铂类药物，如顺铂或卡铂，与紫杉烷联合使用。然而，尽管手术切除了肿瘤并且对一线化疗的初始反应率很高，但大约 80% 的女性会出现癌症复发。有效的策略，包括化疗和新的研究模型，对于改善预后是必要的。复制应激反应 (RSR) 是肿瘤发展的特征，包括卵巢癌。因此，RSR 通路和 DNA 修复蛋白已成为抗癌药物开发的新领域。尽管临床试验表明，携带 BRCA1/2 基因突变的女性对聚（ADP-核糖）聚合酶抑制剂 (PARPi) 的反应率约为 40%，但 PARPi 负责抑制肿瘤，但不能完全消退肿瘤。最近的报告表明，由于 TP53 基因或特定 DNA 修复蛋白突变导致同源重组 (HR) 活性受损的细胞对毛细血管扩张性共济失调和 Rad3 相关蛋白 (ATR) 抑制剂特别敏感。复制压力激活 DNA 修复检查点蛋白 (ATR、CHK1)，从而防止进一步的 DNA 损伤。本综述介绍了 DNA 修复检查点抑制剂作为单一药物的使用以及将这些抑制剂与 DNA 损伤化合物结合用于卵巢癌治疗的策略，以及用于优化卵巢癌治疗的新平台。
多剂量疗法：用ATR和CHK1抑制剂有效杀死高级浆液卵巢癌细胞
高级浆液卵巢癌（HGSOC）是一种侵略性疾病，通常会发展出药物抗性，因此需要新型的生物标志物驱动策略。有针对性的治疗重点是通过BRCA1 / 2-突变疾病的PARP抑制的合成致死性。随后，针对DNA复制应力反应（RSR）是临床互动的。但是，生物标志物发现需要进一步的机械洞察力，需要密切概括HGSOC的敏感模型。我们描述了一种化合的增殖测定法，我们用于筛选16个患者衍生的卵巢癌模型（OCM），以响应RSR抑制剂（CHK1I，WEE1I，ATRI，PARGI）。尽管HGSOC的基因组异质性特征，但OCM增殖的测量还是可重现的，并且反映了内在的tumour细胞特性。令人惊讶的是，靶向药物不可互换，因为对四个Inthibitor的敏感性不相关。因此，为了克服RSR冗余，我们以多种剂量策略筛选了所有两，三，四毒的组合。我们发现低剂量CHK1-ATRI对16个OCM中的15种具有有效的抗增殖作用，并且具有协同作用，有可能最大程度地减少治疗性和毒性。低剂量促成的诱导复制灾难，然后是有丝分裂出口和有丝分裂后停滞或死亡。因此，这项研究证明了OCM的生物库作为HGSOC的药物发现平台的潜力。
口服SRA737（CHK1抑制剂）与低剂量吉西他滨进行的I/II期试验
摘要◥目的：这项WASA对新检查点激酶1（CHK1）抑制剂SRA737的I/II期试验与Gemcitabine结合使用。其目标是建立安全性，推荐的2阶段剂量（RP2D），药代动力学专业和SRA737的临床活动。患者和方法：晚期实体瘤患者在第2、3、9、9、10、16和17天与口服SRA737一起在28天的周期中接受剂量升级队列，并在第1、8和15天和15天进行吉西替滨。持续治疗直到进展。每个膨胀队列包括20例特异性遗传定义的肿瘤患者。结果：确定RP2D为500 mg SRA737与低剂量（250 mg/m 2）吉西他滨结合使用。143名入学患者，77例以至少500 mg SRA737
原创文章 Elimusertib ATR 抑制剂对三阴性乳腺癌细胞中 ATR/Chk1 通路的抑制
摘要：目的：癌细胞基因组不稳定性是基于脱氧核糖核酸（DNA）损伤反应和修复机制的异常激活。近年来，针对毛细血管扩张性共济失调和Rad3相关（ATR）抑制的癌症治疗引起了人们的关注。在本研究中，我们首次旨在确定ATR抑制剂Elimusertib对三阴性乳腺癌（TNBC）的抗癌作用。方法：通过水溶性四唑1（WST-1）、膜联蛋白V、细胞周期和吖啶橙/碘化丙啶染色分析Elimusertib的细胞毒性和凋亡作用。此外，还评估了Elimusertib诱导的线粒体损伤和细胞内活性氧。此外，通过蛋白质印迹分析分析了ATR-检查点激酶1（Chk1）DNA损伤反应的抑制和凋亡的诱导。结果：我们的初步研究结果表明，Elimusertib 显著降低了 MDA-MB-231 TNBC 细胞的存活率，并对 MCF-10A 细胞产生毒性（P<0.05）。Elimusertib 通过间隙期 (G0)/生长 1 期 (G1) 积累、caspase-3 活性和线粒体损伤导致细胞凋亡。此外，Elimusertib 显著抑制了基于 ATR 的 DNA 损伤反应和介导的细胞周期检查点。结论：我们的研究结果表明 Elimusertib 抑制了 TNBC 细胞中基于 ATR 的 Chk1 通路。因此，Elimusertib 抑制 ATR 可能是一种潜在的治疗策略，尤其是在肿瘤蛋白 p53 (p53) 突变型 TNBC 患者中。
口服SRA737的I/II期试验（CHK1抑制剂... -orca
结果：NLRP6-脱发的小鼠表现出CD103 + B细胞的膨胀，并受到1型糖尿病的保护。此外，与NLRP6-S-S-S-S-S-Sufient CD103 + B细胞相比，NLRP6-脱离的CD103 + B细胞表达调节标记，分泌更高的IL-10和TGFB1细胞因子和抑制的糖尿病性T细胞增殖。NLRP6-SUF的微阵列分析和-DE的CD103 + B细胞鉴定出79个明显不同的基因，包括受脂多糖调节（LPS），维列维甲可菌素，IL-10和TGFB的基因，并在刺激上均可刺激。此外，来自NLRP6偏剂小鼠的微生物群在定殖的NLRP6-舒张的无细菌小鼠中诱导CD103 + B细胞；但是，CD103 + B细胞的长期维持需要在宿主中没有NLRP6，或者继续暴露于NLRP6偏离小鼠中的微生物群。
新闻通讯AICC 2024年2月
sars-cov-2 - 导致共同研究大流行病的病毒对人类健康的影响比其他呼吸道病毒更大，尽管其机制尚未完全理解。在最近的论文中，由Fabrizio d'Adda di Fagagna教授协调的研究人员首先证明SARS-COV-2会造成DNA损伤，并引起细胞中DNA损伤的改变。从机械上讲，研究人员发现SARS-COV-2表达能够劫持细胞核苷酸代谢的蛋白质。具体而言，已经发现病毒因子ORF6和NSP13分别通过蛋白酶体和自噬促进了DNA损伤响应检查点激酶1（CHK1）的降解。CHK1损失导致脱氧核苷酸三磷酸（DNTP）短缺，导致S期进展受损，DNA损伤，促炎性途径激活和细胞衰老。此外，研究小组证明，由于修复机制的损害，DNA断裂会累积。的确，作者证明了SARS-COV-2核素蛋白会损害结合蛋白53BP1的募集，并通过与53BP1竞争与损伤诱导的长期非编码RNA相关的DNA修复。值得注意的是，在体外细胞模型中首先获得的数据也被确认在SARS-COV-2感染的小鼠和COVID-19患者中的体内。总的来说，获得的发现表明SARS-COV-2既诱导DNA损伤并损害其修复，最终导致细胞衰老并扩散炎症。