XiaoMi-AI文件搜索系统
World File Search SystemCHK1
多剂量疗法：用ATR和CHK1抑制剂有效杀死高级浆液卵巢癌细胞
高级浆液卵巢癌（HGSOC）是一种侵略性疾病，通常会发展出药物抗性，因此需要新型的生物标志物驱动策略。有针对性的治疗重点是通过BRCA1 / 2-突变疾病的PARP抑制的合成致死性。随后，针对DNA复制应力反应（RSR）是临床互动的。但是，生物标志物发现需要进一步的机械洞察力，需要密切概括HGSOC的敏感模型。我们描述了一种化合的增殖测定法，我们用于筛选16个患者衍生的卵巢癌模型（OCM），以响应RSR抑制剂（CHK1I，WEE1I，ATRI，PARGI）。尽管HGSOC的基因组异质性特征，但OCM增殖的测量还是可重现的，并且反映了内在的tumour细胞特性。令人惊讶的是，靶向药物不可互换，因为对四个Inthibitor的敏感性不相关。因此，为了克服RSR冗余，我们以多种剂量策略筛选了所有两，三，四毒的组合。我们发现低剂量CHK1-ATRI对16个OCM中的15种具有有效的抗增殖作用，并且具有协同作用，有可能最大程度地减少治疗性和毒性。低剂量促成的诱导复制灾难，然后是有丝分裂出口和有丝分裂后停滞或死亡。因此，这项研究证明了OCM的生物库作为HGSOC的药物发现平台的潜力。
对抗三阴性乳腺癌中的 CHK1 耐药性
在本文中，作者测试了一组 TNBC 细胞系，并表明 MDA-MB-468 细胞对 prexasertib 具有高度耐药性，而 MX-1 细胞则敏感 [1] 。该小组中使用的两种细胞系 MDA-MB- 468 和 HCC1937 均缺乏 Rb。这种缺陷可能会影响 CHK1，因为 2018 年的一篇论文表明，缺乏 Rb 的细胞表达更高水平的 CHK1 并且对 CHK1 抑制剂更敏感 [3] 。他们选择在余下的研究中继续使用 MDA-MB-468（耐药性）和对 prexasertib 具有中等敏感性的 MDA-MB-231。他们研究了 MAPK/PI3K 通路，发现 EGFR 在耐药的 MDA-MB-468 细胞中升高，而 AKT 在 MDA-MB-468 和敏感的 MX-1 细胞中均升高。他们选择根据 EGFR 在耐药细胞中的表达情况，进一步研究 EGFR 在介导 prexasertib 耐药性方面的作用。使用 MDA-MB-231 细胞，他们表明 EGF 治疗可增加对 prexasertib 的耐药性；然而，了解这种治疗是改变了受体水平还是仅仅改变了下游信号传导，这将会很有趣。此外，EGF 对 prexasertib 反应没有剂量依赖性，这表明它们已达到 EGF/EGFR 刺激的阈值。顺便说一句，鉴于较高剂量的 EGF 增加了对 prexasertib 的敏感性，MDA-MB-468 细胞也可能达到这一水平。
ATR/CHK1通路参与高级别卵巢癌复制应激靶向治疗
卵巢癌是全球报道的最致命的妇科恶性肿瘤之一。上皮性卵巢癌的初始标准辅助化疗通常是铂类药物，如顺铂或卡铂，与紫杉烷联合使用。然而，尽管手术切除了肿瘤并且对一线化疗的初始反应率很高，但大约 80% 的女性会出现癌症复发。有效的策略，包括化疗和新的研究模型，对于改善预后是必要的。复制应激反应 (RSR) 是肿瘤发展的特征，包括卵巢癌。因此，RSR 通路和 DNA 修复蛋白已成为抗癌药物开发的新领域。尽管临床试验表明，携带 BRCA1/2 基因突变的女性对聚（ADP-核糖）聚合酶抑制剂 (PARPi) 的反应率约为 40%，但 PARPi 负责抑制肿瘤，但不能完全消退肿瘤。最近的报告表明，由于 TP53 基因或特定 DNA 修复蛋白突变导致同源重组 (HR) 活性受损的细胞对毛细血管扩张性共济失调和 Rad3 相关蛋白 (ATR) 抑制剂特别敏感。复制压力激活 DNA 修复检查点蛋白 (ATR、CHK1)，从而防止进一步的 DNA 损伤。本综述介绍了 DNA 修复检查点抑制剂作为单一药物的使用以及将这些抑制剂与 DNA 损伤化合物结合用于卵巢癌治疗的策略，以及用于优化卵巢癌治疗的新平台。