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fignl1-firrm对于减数分裂重组至关重要，并防止DNA
control (63) Firrm cKO (649) control (264) Firrm cKO (2937) control (738) Firrm cKO (2777) control (1066) Firrm cKO (1971) control (63) Firrm cKO (649) control (264) Firrm cKO (2934) control (742) Firrm cKO (2811)控制（1082）FIRRM CKO（2015）
DNA复制叉速度在皮质神经发生中充当发动机
a，示意图，显示了MCMBP介导的组装，并将MCM3-7导出到核中，该核能形成新生的MCM，用MCM2作为恢复前复合物，并调节DNA复制叉速度。nls表示核定位信号。b，从顶端到基础位置的MCMBP的时空表达，从E12.5到E15.5。c，蛋白质印迹分析显示了皮质发育产前和产后阶段的MCMCBP表达模式。d，在P3处的CKO小鼠和同窝对照的代表性图像。红色星星指示CKO鼠标。e，（左图）MCMBP +/ +的背视图; EMX1-CRE和MCMBP FL/FL； EMX1-CRE（CKO）P4大脑。（右图）与同窝对照（CTRL）相比，CKO中的皮质区域显着降低。（平均，两尾未配对的t检验，ctrl：n = 7，cko：n = 5）。f，（左图）MCMBP +/ +和CKO P4脑的DAPI染色冠状切片。与同窝对照（CTRL）相比，CKO的皮质板厚度显着降低了皮质板厚度。（平均，两尾未配对的t检验，ctrl：n = 7，cko：n = 5）。g，MCMBP +/ +的P4脑中的层标记物BRN2，TBR1，LHX2和TLE4的免疫染色； EMX1-CRE和CKO。h，与同窝对照组（CTRL）相比，CKO的上层神经元显着降低。（均值，两尾未配对的t检验，BRN2，TBR1，CTRL：n = 8，cko：n = 5，lhx2，tle4，ctrl：n = 4，cko：cko：n = 4）。i，蛋白质印迹分析显示了E15.5，E16.5和P4 Cortex中MCMCBP表达的下调。（平均，两尾未配对的t检验，ctrl：n = 3，cko：n = 3）。J，MCMBP +/ +中的顶祖细胞标记物SOX2和中间祖细胞标记的免疫染色； EMX1-CRE和CKO从E12.5到E16.5。K，SOX2+细胞数分析表明，在E12.5处CTRL和CKO之间没有差异。但是，由于E13.5，Sox2+细胞显着降低并持续到E16.5。(mean, two-tailed unpaired t-test, E12.5, ctrl: n=5, cKO: n=4, E13.5, ctrl: n=4, cKO: n=3, E14.5, ctrl: n=5, cKO: n=5, E15.5, ctrl: n=6, cKO: n=4, E16.5, ctrl: n=6, CKO：n = 4）。l，EOMES+细胞数分析表明，在E12.5和E13.5处CTRL和CKO之间没有差异。但是，Eomes+细胞从E14.5显着降低到E16.5。(mean, two-tailed unpaired t-test, E12.5, ctrl: n=3, cKO: n=3, E13.5, ctrl: n=4, cKO: n=4, E14.5, ctrl: n=4, cKO: n=4, E15.5, ctrl: n=4, cKO: n=3, E16.5, ctrl: n=4, CKO：n = 3）。
MEF2C基因剂量依赖性地控制海马神经发生和自闭症样行为的表达
活性依赖性转录因子MEF2C中的突变与几种神经精神疾病有关。在其中表现出自闭症谱系障碍（ASD）相关的行为置换。具有MEF2C突变的多种动物模型提供了令人信服的证据，表明MEF2C确实是ASD基因。然而，对MEF2C种系或全球脑敲除的小鼠的研究的能力有限，可以识别表达MEF2C介导的ASD行为所需的精确神经底物和细胞类型。鉴于海马神经发生在认知和社会行为中的作用，在这项研究中，我们旨在研究MEF2C在新近产生的齿状颗粒细胞（DGC）中的作用和功能中的作用。MEF2C（MEF2C OE）的过表达在祖细胞阶段捕捉了神经发生的过渡，如MEF2C OE DGC中SOX2 +的持续表达所表明。MEF2C（MEF2C CKO）的条件敲除允许MEF2C CKO细胞的神经元承诺；但是，MEF2C CKO不仅损害了树突状植物和脊柱形成，而且还损害了MEF2C CKO DGC的突触传播。此外，MEF2C CKO的异常结构和功能
在Ser/ Thr蛋白磷酸酶的影响下造血干细胞命运 div>
造血干细胞（HSC）是能够无限自我更新的多能细胞，对于整个生命的血液和免疫细胞的产生至关重要。HSC驻留在骨髓中的静止状态，仅在某些刺激后才扩散。杀死这些静止细胞的失败可能导致血液学缺陷，因此，该过程受到多个信号通路的严格调节。最近的研究表明，SER/ THR蛋白磷酸酶可能比以前预期的更多。在这个问题中，LU及其同事表明，蛋白质磷酸PPM1B通过调节WNT/ B-蛋白 - 蛋白信号通路来控制HSC的稳态。使用造血细胞中PPM1B基因的Exon 2的Vav-Cre介导的有条件缺失的转基因PPM1B CKO小鼠模型，它们表明PPM1B对于HSC的增殖是必不可少的。通过限制稀释测定和串行移植实验，进一步证明了ppm1b CKO动物中HSC功能的功能受损。使用PPM1B的小痣抑制剂（HN252 2）以及通过RNA干扰对PPM1B的消耗，在体外概括了来自动物模型的数据。此外，PPM1B CKO小鼠在常见淋巴样祖细胞中也表现出改变，导致B细胞白细胞减少症，而MER MER ELOID谱系未受到影响。此外，谱系-SCA-1 + C-KIT +（LSK）造血干细胞和祖细胞的RNASEQ分析表明，PPM1B CKO动物中包括包括Wnt在内的几种信号通路失调。最后，作者很好地证明了Wnt尤其是，在ppm1b删除PPM1B时，将B -Catenin的几个下游靶标（包括FZD1，JUN，CAMK2B，LRP5，CCND1和GPC4）下调，表明HSC中的缺陷可能是由WNT信号抑制引起的。的确，来自PPM1B CKO动物的LSK细胞显示出B-蛋白质的非活性形式的含量增加，在Ser33/37/Thr41处被磷酸化。
PRDM16缺失与性依赖性心肌病和心脏死亡率有关：一种翻译，多机构的队列研究
结果：回顾性队列包括71名患者。在删除PRDM16的个体中，有34.5％的心肌病发展，而未删除的PRDM16的个体中有7.7％（p = 0.1）。在回顾性和系统评价队列中（n = 134），PRDM16缺失 - 相关的心肌病风险被概括且显着（29.1％对10.8％，p = 0.03）。PRDM16缺失与死亡，心脏移植或VAD的风险增加有关（p = 0.04）。在删除的PRDM16中，有34.5％的女性发展为心肌病，而其男性同行的16.7％（p = 0.2）。我们发现女性PRDM16 CKO小鼠的收缩功能障碍和纤维化的发生率和严重程度的性别差异。此外，雌性PRDM16 CKO小鼠的死亡率显着升高（p = 0.0003）。
fignl1-firrm对于减数分裂重组至关重要，并防止DNA损伤无关RAD51和DMC1加载
在减数分裂期间，链交换蛋白RAD51和DMC1的核蛋白蛋白质对通过同源重组（HR）修复SPO11生成的DNA双链断裂（DSB）至关重要。正和负RAD51/DMC1调节剂的平衡活性可确保正确重组。类似烦躁的类似1（fignl1）先前显示出对人类细胞中RAD51的负调节。然而，fignl1在MAM-MALS中减数分裂重组中的作用仍然未知。在这里，我们使用男性种系条件敲除（CKO）小鼠模型解读了Fignl1和Fignl1相互作用调节剂（FIRRM）的减数分裂功能。在小鼠精子细胞中完成减数分裂预言所必需。尽管在减数分裂DSB热点对DMC1上有效募集，但晚期重组中间体的形成在FIRRM CKO和Fignl1 CKO精子细胞中仍然有缺陷。此外，Fignl1-FiRRM复合物将RAD51和DMC1的积累限制在完整的染色质上，这是由于SPO11催化的DSB的形成而独立于形成。纯化的人fignl1δn改变了rad51/dmc1核蛋白素的结构，并在体外inshi-bits链链入侵。因此，这种复合物可能在减数分裂DSB的位点调节RAD51和DMC1关联，以促进重组中间体的促进链和处理。
Presenilin-1条件敲除小鼠的应用程序处理和突触可塑性
连接的PS1突变总是会导致促进神经系统疾病的研究中心增加，特别是淀粉样蛋白生成物种A 42 Brigham and妇女医院（Duff等，1996; Jarrett等，1993; Scheuner et al。据推测，PS1本身可能具有哈佛医学院 - 分泌酶活性（Wolfe等，1999），这是马萨诸塞州波士顿02115的概念，由PS1直接结合，由pseptidomomi -3 Mind/Brain Mind/Brain Institute Metic Institute Metic -Scretase -Secretase -Secretase -Secretase -Secretase -Secretase -Secretase -Secretase -Secretase -Secretase -Secretors抑制器（Esler等人）（Esler et al li al li an li an li and li。这些发现提出了马里兰州21218 PS1的可能性，可能代表了抗敏感的脑和认知科学系的有吸引力的目标。学习和记忆中心PS1作为马萨诸塞州AD的治疗目标的可行性非常取决于降低PS1功能剑桥，马萨诸塞州02138在成人大脑中的影响。由于PS1 / 5梅奥诊所杰克逊维尔小鼠的围产期致死性，但先前关于佛罗里达州杰克逊维尔的应用程序处理的研究32224 32224 PS1的缺乏依赖于培养的神经元6 Howard Hughes Medical Institute衍生自胚胎PS1 /大脑。除了神经生物学中心和行为中心在应用程序处理中的作用外，我们先前对哥伦比亚大学PS1 /小鼠的研究表明，PS1在大脑发育过程中发挥了纽约10032的多效性效应，包括调节神经发生和缺口信号（Handler et al。，2000; Shen等，1997）。此外，Notch信号被限制在产后前脑。在没有PS1的情况下，神经前代汇总细胞过早地分化为有丝分裂后的神经元，导致祖细胞的早期消耗，我们开发了有条件的presenilin-1（ps1），随后是一个较小的神经元种群（han-oketut小鼠（CKO），在PS1 IS INARTACTIVINID中，Dive and。如小鼠所示，在PS1 /胚胎脑中诱导的PS1 CKO是可行的，并且没有明显的异常。降低了HES5表达并增加了DLL1表达的淀粉样蛋白pre-的羧基末端片段（Handler等，2000）。PS1似乎通过调节CKO小鼠的细胞内皮层的产生，而Notch1的-Amyloid结构域（De Strooper等，1999; Song peptides降低了。Notch Downstream等，1999）的表达在下游效应基因的晚期转录中不受影响，该基因不受影响，该基因不受影响。CKO皮层。尽管基础突触传播，但由于PS1 /小鼠的围产期致死性，PS1在成年大脑中的作用仍然未知长期增强和长期抑郁。re-hippocampal区域Ca1突触正常，PS1恰当地，秀丽隐杆线虫中PS1同源物中的突变，CKO小鼠在长SEL-12和HOP-1中表现出细微但显着的缺陷，导致缺陷导致缺陷术语空间记忆。缺陷而不会影响Notch向下的表达，以研究PS1失活对App Stream基因的影响。这些结果表明，在成年大脑皮层中PS1功能失活的神经形态中，两个胆碱能中间神经元，表明参与导致PS1在神经元功能中的一代和微妙的认知降低（Wittenburg等，2000）。处理，Notch信号通路以及成人大脑中的突触和认知功能，我们采用了CRE/LOXP重组系统来开发PS1条件敲除（CKO）小鼠。使用这种策略，Presenilin-1（PS1）的突变是最常见的PS1表达，在早期发作家族性阿尔茨海默氏病（FAD）的皮质原因中逐渐消除。从第三周开始的CKO小鼠开始。在-Amloid（A）肽的累积和沉积中，CKO小鼠的成年大脑皮层，大脑皮层中40的水平是早期和中心过程，而AD病原体的水平差异降低。A肽是生成App c末端片段（CTF）与淀粉样蛋白前体蛋白（APP）不同的，这是由于皱纹而导致的。令人惊讶的是，在CKO小鼠的皮质中未填充了凹槽下顺序的蛋白水解裂解的表达。Hippocampal 7信函中的基础突触传播和突触可塑性：jshen@rics.bwh.harvard.edu
研究论文 CD36 敲低可预防脂毒性和改善心肌能量代谢，减轻压力超负荷引起的心脏损伤
引言：心脏主要通过脂肪酸 (FA) 氧化获取能量。然而，脂质摄取与脂肪酸氧化的脱钩会导致心脏脂质异常蓄积和脂毒性，尤其是在心力衰竭的情况下。CD36 是心脏组织中脂肪酸摄取的关键介质。研究表明，CD36 基因缺失可预防肥胖和糖尿病小鼠模型中心脏肥大和功能障碍的发生。然而，CD36 敲低或敲除在压力超负荷条件下心脏功能障碍发生和进展中的确切作用仍不清楚。目的：本研究旨在探讨 CD36 部分敲低在预防压力超负荷心脏脂毒性和功能障碍方面的可行性。方法：分别通过基因缺失和 AAV-9 CD36 shRNA 注射，诱导心脏特异性 CD36 完全敲除 (CKO) 和部分敲低 (CKD) 小鼠。 CD36 CKO 和 CKD 小鼠均接受横主动脉缩窄术 (TAC) 诱导心脏压力超负荷。通过超声心动图测量心脏功能，并检测心脏脂质积聚、脂肪酸氧化和代谢状态。结果：TAC 手术诱导了严重的心脏功能障碍和病理性心脏重塑，并伴有心肌内脂质沉积异常和脂肪酸氧化能力受损。CD36 CKO 减轻了衰竭心脏的异常脂质积聚，同时加剧了 TAC 引起的心脏能量缺乏和氧化应激。相反，CD36 CKD 改善了 TAC 诱导的小鼠心脏脂质积聚和过度氧化应激，同时改善了线粒体呼吸功能。此外，CD36 CKD 诱导糖酵解通量显著增加，进入 TCA 循环，从而维持 ATP 生成。因此，CD36 CKD 阻止了压力超负荷引起的心脏肥大和功能障碍的发展。结论：本研究发现，CD36 CKD（而非 CD36 CKO）能够保护压力超负荷心脏免受心脏功能损害。调控 CD36 是一种可行的策略，可以达到维持心脏能量供应的最佳状态，同时避免脂肪毒性。
酒精引起的行为和免疫扰动通过CB2大麻素受体的激活减弱
内源性大麻素（Ecbome）是扩展的内源性大麻素系统（ECS），研究表明，该系统与该系统如何调节酒精诱导的神经蛋白流量之间存在联系。使用有条件的敲除（CKO）小鼠在多巴胺神经元（DAT-CNR2）中选择性缺失2型2型受体（CB2RS）和小胶质细胞（CX3CR1-CNR2）中，我们研究了CB2RS如何调节行为和神经蛋白毒素诱导的cb2RS。的行为测试，包括运动和车轮跑活动，旋转rod性能测试以及酒精偏好测试，用于评估酒精诱导的行为变化。使用ELISA分析，我们研究了促炎细胞因子，肿瘤坏死因子-α（TNF-α），白介素-6（IL-6），白介素-1α（IL-1α）（IL-1α）和脑粒属1β（IL-1β（IL-1β）的水平。发现表明运动活性，车轮运行和旋转性性能活动受到多巴胺神经元和小胶质细胞中CB2RS的细胞类型缺失的显着影响。非选择性CB2R激动剂Win 55,212-2，野生型和细胞类型的CB2R CKO小鼠的酒精偏好降低。此外，结果表明，CB2RS本身的细胞类型的特异性缺失，并将酒精施用至CB2R CKO小鼠增加了海马中促炎性细胞因子的表达。这些发现表明CB2RS参与了调节酒精引起的行为和免疫改变。
中脑多巴胺神经元中的 Epac2 通过增强多巴胺释放促进可卡因强化
摘要 反复接触滥用药物会导致中脑边缘多巴胺系统中 cAMP 信号的上调，这种分子适应被认为与药物依赖的发展密切相关。由 cAMP 直接激活的交换蛋白 (Epac2) 是一种在大脑中大量表达的主要 cAMP 效应物。然而，Epac2 是否有助于可卡因强化仍不清楚。在这里，我们报告说，中脑边缘多巴胺系统中的 Epac2 通过增强多巴胺释放来促进可卡因强化。在固定比率和渐进比率强化方案下以及在广泛的可卡因剂量范围内，从中脑多巴胺神经元中条件性敲除 Epac2 (Epac2-cKO) 和选择性 Epac2 抑制剂 ESI-05 降低了小鼠的可卡因自我给药。此外，Epac2-cKO 导致诱发的多巴胺释放减少，而 Epac2 激动剂在体外强烈增强了伏隔核中的多巴胺释放。这种机制是 Epac2 破坏行为效应的核心，因为通过脱氯氯氮平 (DCZ) 诱导的 Gs-DREADD 激活对腹侧被盖区 (VTA) 多巴胺神经元进行化学遗传刺激会增加多巴胺释放并逆转 Epac2-cKO 小鼠的可卡因自我给药障碍。相反，用 Gi-DREADD 对 VTA 多巴胺神经元进行化学遗传抑制会减少野生型小鼠的多巴胺释放和可卡因自我给药。因此，Epac2 介导的多巴胺释放增强可能代表一种有助于可卡因强化的新型强大机制。