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CD3xCD19 DART 分子治疗诱导非
摘要背景双特异性抗体是治疗 B 细胞恶性肿瘤的有前途的新型疗法。目前尚不清楚它们是否会导致强大的 T 细胞活化（尽管慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 中存在描述的 T 细胞功能障碍），并且能够有效靶向高危或维奈克拉耐药样本。方法在 CD3xCD19 双亲和力重靶向分子 (CD3xCD19 DART) 存在下，将 CD19 + 细胞系或原发性（高危）CLL 与健康供体 (HD) 或 CLL 衍生的 T 细胞体外共培养。使用流式细胞术分析细胞毒性、T 细胞活化、增殖和效应分子产生。结果在此，我们报告双特异性 CD3xCD19 DART 介导 HD T 细胞有效杀死 CD19 + 细胞系和原发性 CLL 细胞，无论免疫球蛋白重链可变区 (IGHV) 突变状态 TP53 状态或化疗、依鲁替尼或维奈克拉敏感性如何。尽管 TCR 刺激 CLL 衍生的 T 细胞会导致 T 细胞活化和增殖功能障碍，但用 CD3xCD19 DART 治疗会导致 CLL 衍生和 HD 衍生的 T 细胞出现类似的活化特征。一致地，在 CD3xCD19 DART 存在下，CLL 衍生的 T 细胞与 JeKo-1 或 CLL 细胞共培养会导致 CD4 + 和 CD8 + T 细胞均产生显著的细胞毒性。用 CD40L 刺激 CLL 细胞后，由于 Bcl-2 家族成员（如 Bcl-XL）的上调，CLL 细胞对抗凋亡 Bcl-2 蛋白 venetoclax 的特定抑制剂产生了耐药性。尽管如此，CD40L 刺激的 CLL 细胞在 CD3xCD19 DART 治疗中裂解的效率与未刺激的 CLL 细胞一样高。进一步研究 CD3xCD19 DART 介导杀伤机制表明，裂解依赖于颗粒，但与 BAX/BAK 或 caspase 活性无关，表明细胞死亡为非凋亡性。结论这些数据表明，CLL 中的 CD3xCD19 DART 通过非凋亡机制导致强效 T 细胞活化和高风险维奈克拉耐药 CLL 细胞裂解。
SF3B1突变介导的H3B-8800 ...
剪接因子3b亚基1（SF3B1）参与了MRNA分支部位识别，是抗肿瘤抑制剂的靶标。在15％的慢性淋巴细胞性白血病（CLL）患者中观察到SF3B1中的突变，并且与预后不良有关，但它们的致病机制仍然很少了解。使用来自298个CLL肿瘤样品的深度RNA序列数据，以及等源性SF3B1 WT和K700E突变的CLL细胞系，我们表征了与SF3B1突变的sf3b1突变相关的靶标和前MRNA序列特征，包括在Map3K7 Gene Gene Resignal Resciental nf-nf-bectional sf3b1突变中的剪接位点。Using the H3B-8800 splicing modulator, we show, for the fi rst time in CLL, cytotoxic effects in vitro in primary CLL samples and in SF3B1 -mutated isogenic CLL cell lines, accompanied by major splicing changes and delayed leukemic in fi ltration in a CLL xenotransplant mouse model.H3B -8800表现出对SF3B1突变细胞的优先致死性，并与Bcl2抑制剂venetoclax保持了协同作用，从而支持SF3B1抑制剂作为CLL中新型治疗策略的潜在使用。
新的可行目标之地
在过去的十年中，基因组学和表观基因组学研究揭示了在慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 预后和演变中发挥重要作用的新变异[ 1 – 6 ]，揭示了 CLL 的遗传和患者间异质性。调节 CLL 细胞增殖和存活的微环境信号会影响该疾病的行为[ 7 ]。根据免疫球蛋白 (Ig) 重链可变区 (IGHV) 基因的突变状态，已鉴定出两种主要的 CLL 分子亚组。含有未突变 IGHV 基因（U-CLL，与种系的同一性 ≥ 98%）的 CLL 亚组源自未经历生发中心的 B 细胞，而含有突变 IGHV 基因（M-CLL，与种系的同一性 < 98%）的 CLL 亚组源自生发中心后的 B 细胞[ 8 – 10 ]。此外，约三分之一的 CLL 病例表现出几乎相同的免疫球蛋白重排，称为刻板型 [ 11 ]。其中一些亚组
患者和临床医生组输入
在诊断，生活质量，当前可用治疗方面的经验以及对改善结果的期望方面准确地表示患者的经验和偏好，我们将参考2023年的匿名CLL患者调查。这项调查是由加拿大淋巴瘤进行的，由加拿大淋巴瘤从3月22日至2023年5月2日推广。该链接是通过电子邮件促进给LC国家电子邮件列表中注册的患者，并通过社交媒体（包括Twitter，Instagram和Facebook帐户）提供。该调查还由加拿大CLL加拿大的成员以及三个国际CLL患者论坛上推广：CLL对Healthunlocked的支持，acor.org上的CLL档案和cllsll@groups.io。
CLL/SLL的靶向疗法和感染的累积发生率：系统评价和荟萃分析
在许多磁场的主要阶段，太阳能电池数量很低，IMF幅度很大。在这些条件下，电离层势会饱和，并且对IMF幅度的进一步增加变得相对不敏感。的日子合并速率和电势对太阳风密度敏感。这应该导致极光电流的强度与太阳风密度之间的相关性。在这项研究中，我们提供了314个中度至强风暴的样本，并研究了DST指数与电离层中消散的能量之间的相关性。我们表明，对于较低的马赫数，此相关性降低。我们还表明，在这些风暴期间，与较低的马赫数风暴的电离圈指数与太阳风的地球效能相关。
中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白的价值
摘要：慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 的特征是逃避死亡的肿瘤性 B 淋巴细胞积聚，并且与 CD38 抗原等负面预后标志物的表达相关。尽管美国食品和药物管理局批准的某些新药改善了 CLL 患者的临床结果，但耐药性和疾病复发的情况仍然存在。与 CD38 一样，中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白受体 (NGAL-R) 在 CLL 细胞中经常过表达。在这里，我们评估了 52 名 CLL 患者（37 名未接受治疗、8 名临床缓解、7 名复发）的白血病血细胞中 NGAL-R 和 CD38 的伴随表面表达。我们提供证据表明，在患者间队列（p < 0.0001）和个体患者中，NGAL-R 和 CD38 水平均呈正相关，表明 NGAL-R 和 CD38 在细胞水平上存在组成性关联。患有进展性 CLL 的患者表现出 NGAL-R/CD38 水平随时间增加。在接受治疗并达到临床缓解的 CLL 患者中，NGAL-R/CD38 水平下降，并且显著低于未治疗组和复发组 (p < 0.02)。由于 NGAL-R 和 CD38 参与 CLL 细胞存活，因此设想同时抑制它们并采用能够诱导白血病细胞死亡的双特异性 NGAL-R/CD38 抗体可能会为 CLL 患者带来治疗益处。
微生物组的多样性会影响小鼠和人类的慢性淋巴细胞性白血病发育
肠道菌群在保持健康的人体中起着至关重要的作用，其功能障碍与各种疾病有关。在这项研究中，我们研究了肠道微生物组多样性对慢性淋巴细胞性白血病（CLL）发展的影响。对59名CLL患者的粪便样品的分析显示，个体和异质微生物组组成，但允许根据患者的微生物组多样性进行分组。有趣的是，具有较低微生物组多样性的CLL患者以及与健康状况不佳有关的细菌富集遭受了CLL的更先进或敏捷形式。在CLL的E µ -TCL1小鼠模型中，我们观察到在高卫生条件下饲养小鼠时疾病的速度更快。shot弹枪DNA测序的粪便样品表明，这与较低的微型生物群体多样性有关，与在低ER卫生条件下保持的小鼠相比，粘液螺旋体和副翅目属属主导。总而言之，我们应用了分类学微生物组分析，以证明人类中肠道mi怪异的多样性与CLL的临床过程以及小鼠CLL的发展之间的联系。我们的新数据是进一步研究的基础，以破译肠道菌群在CLL发育中的病理和机械作用。
诊断和生物标志物测试
在慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 中，CD5、CD19、CD23 和 dimCD20（位于癌细胞表面的蛋白质）的生物标志物检测可帮助医生区分 CLL 与其他类型的白血病。免疫球蛋白重链变量 (IGHV) 基因发生突变的 CLL 患者对化疗和免疫疗法（利用人体免疫反应对抗癌症的药物，请参阅 LRF 网站 Lymphoma.org/publication 上的免疫疗法和其他靶向疗法）联合治疗的反应时间更长。某些 CLL 患者的另一个重要生物标志物是 17 号染色体的突变，称为缺失或 del(17p) 。这意味着这些患者缺失了部分 17 号染色体，从而影响治疗。具有这种生物标志物的 CLL 患者可能对利妥昔单抗 (Rituxan) 免疫疗法没有反应。
使用低剂量免疫疗法的分子缓解，对预后不良的毒性最小的毒性IGHV - 未肿胀的慢性淋巴细胞性白血病
慢性淋巴细胞性白血病（CLL）是小成熟B细胞的肿瘤，是成年人诊断出的最常见白血病。CLL包括两个主要子集，分别具有未分解的（U-CLL）或突变的（M-CLL）免疫球蛋白重链可变区域基因（IGHV），其起源分别来自圆膜前中心（GC）或GC CD5+ B细胞，分别是[1，2]。U-CLL或M-CLL状态的分类在临床上具有不同的预后，而突变状态的预后更好，平均总生存期为293个月，而U-CLL的预后则与较差的预后相关，并且生存期较短（平均OS = 95个月）[3] [3]。CLL通过在外周血中以≥5000µL的计数检测克隆CD5+ B淋巴细胞来诊断。在CLL诊断时，几乎所有患者在先天和适应性免疫反应系统中都有定量和定性缺陷[4，5]。先天免疫细胞，包括中性粒细胞，天然杀伤（NK）细胞和单核细胞具有功能缺陷。CLL患者的循环单核细胞增加了> 60％，但这种细胞与免疫抑制特性有关[6，7]。尽管对正常B细胞的刺激难治性，但单核细胞对Cll衍生的可溶性刺激表达了免疫抑制M2巨噬细胞类似的表型[6，8，9]。绝对CD4+和CD8+ T细胞计数在早期疾病中增加，但是这些数量随着疾病的进展而降低，尤其是辅助辅助活动显着受损[10]。晚期CLL中调节t（CD4+CD25+）细胞的膨胀有助于免疫抑制。b Cll淋巴细胞直接抑制
小淋巴细胞淋巴瘤：复发/难治性
随着口服靶向疗法的发展，CLL/SLL的自然史（疾病如何发展）发生了巨大变化（口服靶向疗法的药物（靶向特定分子）癌细胞用于生长和/或扩散的药物）。许多CLL/ SLL患者在诊断时不需要治疗，并通过几个月到几年的积极监视进行监测。在这种情况下，除非出现症状，否则请密切监测患者的病情，但未治疗，或者疾病恶化。其他CLL/SLL患者应对初始治疗并缓解（体征和症状消失）。在某些情况下，癌症会变得难治性（停止对治疗反应）或复发（治疗后疾病恢复）。对于疾病复发或难治性的患者，不同的疗法可能会改善结局和缓解。但是，大多数CLL/SLL患者对治疗和难治性疾病有反应。但是，大多数CLL/SLL患者对治疗和难治性疾病有反应。