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通过化学抑制 4′-磷酸泛酰-l-半胱氨酸合成酶 (CoaB) 活性来靶向结核分枝杆菌 CoaBC
摘要：辅酶 A (CoA) 是所有活细胞中普遍存在的辅助因子，据估计多达 9% 的细胞内酶促反应都需要它。结核分枝杆菌 (Mtb) 依靠自身生物合成 CoA 的能力来满足依赖这种辅因子发挥活性的无数酶促反应的需要。因此，CoA 生物合成途径被认为是新型结核病药物靶点的潜在来源。在之前的工作中，我们在体内和体外通过基因验证了 CoaBC 是 Mtb 的杀菌药物靶点。在这里，我们描述了化合物 1f 的鉴定，它是双功能 Mtb CoaBC 的 4′-磷酸泛酰-L-半胱氨酸合成酶 (PPCS；CoaB) 结构域的小分子抑制剂，并表明该化合物在 Mtb 中表现出靶向活性。发现化合物 1f 对 CoaBC 的抑制作用与 4 ' - 磷酸泛酸（CoaB 催化反应的底物）不具竞争性。此外，野生型 Mtb H37Rv 在暴露于化合物 1f 后进行的代谢组学分析产生了与泛酸和 CoA 生物合成扰动一致的特征。作为首次报道的 Mtb CoaBC 直接小分子抑制剂，该抑制剂具有靶向选择性全细胞活性，本研究证实了 CoaBC 的药物可行性，并从化学上验证了该靶点。关键词：结核病、药物发现、辅酶 A、CoaBC
团队开发了第一个无细胞的系统，其中遗传信息和代谢共同起作用
无细胞的系统由相互依存的代谢（cetch循环，粉红色）和遗传（纯，蓝色）水平递归相互作用。纯生产CO 2固定的缺失酶（即EPI和ECM基因的转录和翻译（TX-TL） EPI和ECM）； Cetch利用此类酶从CO 2合成甘氨酸，从而维持蛋白质的产生。 酶缩写EPI，ECM和RNAP代表甲基氨基甲酰基/乙基氨基-COA分配酶，乙基氨基-COA突变酶和RNA聚合酶分别代表。 信用：mpi f。陆地微生物学/ giaveri div>EPI和ECM）； Cetch利用此类酶从CO 2合成甘氨酸，从而维持蛋白质的产生。酶缩写EPI，ECM和RNAP代表甲基氨基甲酰基/乙基氨基-COA分配酶，乙基氨基-COA突变酶和RNA聚合酶分别代表。信用：mpi f。陆地微生物学/ giaveri div>
ipb军队的4个步骤
IPB：一种系统的理解战场IPB的系统方法是一个连续的过程，涉及分析特定地理区域中的威胁和环境，以支持员工的估计和军事决策。 它由四个步骤组成，每次进行IPB时都会执行：定义战场环境，描述其效果，评估威胁并确定威胁的行动方案。 在进行操作之前，进行了IPB来确定战场的关键特征，例如地形，天气和后勤基础设施。 G2/S2识别这些特征，并建立了关注领域（AOI）的限制，以集中分析工作。 此步骤有助于集中命令的初始情报收集工作，并确保IPB流程的其余部分集中于重要领域。 G2/S2还确定了当前情报持有物中的空白，并与其他分支机构进行了协调，以开发填补这些空白的建议。 定义战场环境有助于确定需要特定情报的领域，这对于明智的决策至关重要。 IPB是一个连续的过程，涉及对威胁和环境的持续分析和评估。 只要产品在整个任务中得到指挥官的完成并为下一个操作做准备，该过程就必须有效。 智能过程首先确定命令的初始要求，这些要求是由环境和威胁情况塑造的。 这些模型用于决策和定位过程。IPB：一种系统的理解战场IPB的系统方法是一个连续的过程，涉及分析特定地理区域中的威胁和环境，以支持员工的估计和军事决策。它由四个步骤组成，每次进行IPB时都会执行：定义战场环境，描述其效果，评估威胁并确定威胁的行动方案。在进行操作之前，进行了IPB来确定战场的关键特征，例如地形，天气和后勤基础设施。G2/S2识别这些特征，并建立了关注领域（AOI）的限制，以集中分析工作。此步骤有助于集中命令的初始情报收集工作，并确保IPB流程的其余部分集中于重要领域。G2/S2还确定了当前情报持有物中的空白，并与其他分支机构进行了协调，以开发填补这些空白的建议。定义战场环境有助于确定需要特定情报的领域，这对于明智的决策至关重要。IPB是一个连续的过程，涉及对威胁和环境的持续分析和评估。只要产品在整个任务中得到指挥官的完成并为下一个操作做准备，该过程就必须有效。智能过程首先确定命令的初始要求，这些要求是由环境和威胁情况塑造的。这些模型用于决策和定位过程。第2步评估环境对友好和威胁力的影响，考虑到一般能力，地形，天气和地理位置。此评估重点介绍了整体情况，直到在此过程中稍后开发行动方案为止。分析包括对基础设施，人口统计，政治和当地人口的检查，及其对运营的影响。此步骤中的产品可能包括人口状态叠加，天气分析矩阵和集成产品（例如改良的组合障碍覆盖物）。步骤3涉及分析情报控股，以了解威胁通常如何组织战斗并在类似情况下进行操作。G2/S2使用历史数据并开发了威胁模型来描绘威胁的正常行为，通常通过图形模板，矩阵或简单的叙述来描绘。在面对新的或不太知名的威胁时，可能需要同时发展智能数据基础和威胁模型。在步骤4中，通过开发描述威胁可用选项的敌方行动模型，将上一步的结果集成到有意义的结论中。G2/S2还准备事件模板和矩阵，以将情报集的重点集中在识别威胁将执行的过程中。G2/S2无法有效地产生这些模型来预测威胁的行动方案，除非他充分分析了友好任务，并确定了物理限制，并考虑了所有可能影响整个过程中运营的环境特征。战场环境是综合生产过程（IPB）的关键方面，它指导美国陆军各个级别的决策。为了使IPB有效，它必须在前三个步骤中建立坚实的基础，以确保敌方COA模型有效且相关。虽然单位成员可以非正式地应用IPB，如步枪手对地形和天气的考虑所证明的那样，正式IPB需要更详细的分析，并生产有价值的产品，例如地形分析报告和威胁评估。随着单位大小的增加，IPB中所需的细节水平会显着扩展。部门工作人员可以生产诸如气候摘要，详细的威胁分析和COA模型之类的全面产品，而较小的单位只能对敌人的可能行动产生欣赏。G2/S2对命令级IPB负有主要责任，但是每个指挥官和工作人员都必须理解并应用IPB来支持决策。有效的IPB确定了有关战场和威胁的关键事实和假设，并告知员工计划和战争过程。指挥官和参谋长必须考虑环境因素如何影响友好和敌人的行动。为了履行其职责，每个官员都应准备与其功能领域相关的量身定制的IPB产品，例如电子战或工程。它涉及确定假设并分析敌人发展行动方案（COA）的能力。IPB过程包括五个步骤：任务分析，敌方COA，友好的COA，分析和比较COAS，并开发行动方案。IPB的重点转移到物流支持，增强污染策略IPB过程改进了敌方COA模型，告知NBC侦察支持计划的情报准备战场（IPB）过程是军事行动决策过程的至关重要组成部分。每个步骤都建立在上一个步骤上，最终结果是被整合到操作计划或订单中的选定COA。IPB流程是动态且连续的，需要持续适应战场上不断变化的情况。指挥官的初始规划指南为IPB流程设定了阶段，这有助于确定知识中的关键差距并确定情报要求。IPB过程的第一步是任务分析，工作人员评估了有关战场环境的事实，并假设友好和敌军的互动方式。此分析确定了对潜在友好COA的限制，并揭示了隐含的任务。第二步涉及评估敌人的能力和脆弱性，以告知友好的COA开发。在此步骤中开发的敌方COA模型为制定潜在友好的COA提供了基础。在行动阶段的发展过程中，工作人员使用IPB的结果来创建友好的COA，以利用环境和威胁情况提供的机会。分析和比较COAS步骤涉及在一场战斗会议上与敌人的COA进行“战斗”，以评估其有效性。智能估算中传达的IPB产品是此过程的重要元素。最后，在结论阶段，工作人员总结了战场环境对友好和敌方COA的影响，列出了可能的威胁COA，并确定了可剥削的脆弱性。在整个过程中，指挥官和员工都使用决策框架来选择COA并制定实现其实现的操作计划或订单。IPB流程针对潜在的友好COAS IPB流程涉及分析每个潜在的友好COA针对敌方COA模型，以识别支持友好COA的高付费目标（HPTS）。 这是通过战斗会议来实现的，该会议将选定的HVT精制成HPT。 定位过程需要特定的信息要求，指挥官通过在命令COA的每个阶段同步收集工作来计划。 如果需要BDA来支持COA，则收集计划会相应调整。 馆藏经理会在可能的情况下直接将目标智能从收集者到定位单元或相关的FSE进行直接传播。 提供可行的情报，IPB结构分析，使G2/S2能力向指挥官和消防人员提供指挥官执行轮胎支撑计划。 有关对目标过程的全面理解，请咨询FM 6-20-10。 收集管理协调组织和系统的活动，为指挥官提供COA和针对性努力的必要情报。 在IPB期间，指挥官根据任务分析过程中确定的关键差距确定了他的初始情报要求。 IPB在决策中起关键作用。IPB流程针对潜在的友好COAS IPB流程涉及分析每个潜在的友好COA针对敌方COA模型，以识别支持友好COA的高付费目标（HPTS）。这是通过战斗会议来实现的，该会议将选定的HVT精制成HPT。定位过程需要特定的信息要求，指挥官通过在命令COA的每个阶段同步收集工作来计划。如果需要BDA来支持COA，则收集计划会相应调整。馆藏经理会在可能的情况下直接将目标智能从收集者到定位单元或相关的FSE进行直接传播。提供可行的情报，IPB结构分析，使G2/S2能力向指挥官和消防人员提供指挥官执行轮胎支撑计划。有关对目标过程的全面理解，请咨询FM 6-20-10。收集管理协调组织和系统的活动，为指挥官提供COA和针对性努力的必要情报。在IPB期间，指挥官根据任务分析过程中确定的关键差距确定了他的初始情报要求。IPB在决策中起关键作用。员工战斗通过模拟敌方COA并确定每个决定所需的特定情报来完善这些要求。选择了友好的COA时，指挥官批准并优先考虑支持情报要求。IPB通过确定哪些活动满足每个要求以及预期发生的时间/时间来支持进一步的需求开发。事件模板查明NAI位置，而事件矩阵描述了相关的指示器和发生时间。这些工具构成了有效的情报收集计划的基础。此外，IPB有助于员工同步工具开发，例如DSTS和BOS同步矩阵（图1-4）。由此产生的ISM（图1-5）说明了COA支持的收集策略。有效的智能同步超出了单纯的系统操作；它涉及指导情报系统，处理信息，产生有价值的情报并及时传播它以支持指挥官决策。FM 34-2提供了有关智能同步和收集管理的详细讨论。IPB将G2/S2配备了用于快速评估传入信息和有效定位工作的工具。与命令的集成系统模型（ISM）和数据驱动策略（DST）有关，这有助于执行持续操作（COA）期间指挥官的决定，并实现迅速验证或否定COA开发过程中使用的假设。在参与期间，指挥官和员工监视DST和ISM反对即将到来的报告。当他们接近每个决策点（DP）时，他们会咨询G2/S2以支持情报以告知该决定。偶尔，这场战斗可能会以最初的计划，简报和游戏（IPB）和战争制定的意外方向发展。对手正在遵循他自己的时间表；因此，员工必须利用IPB，战争和智能同步作为动态工具而不是单一事件。随着行动的进展和敌人的意图，请根据需要重新启动IPB和决策过程。这需要关键工作人员从事“迷你沃格梅”或“ huddling”，以审查和完善初始的IPB。G2/S2然后进行战争制定，以根据最新的IPB预测确定最佳的友好响应或先发制人的措施。新的决策和COA会导致更新和完善收集计划，智能同步和新的决策支持工具。集成计划是智能周期的重要组成部分。IPB产品至关重要，因为它们会极大地影响员工计划工作。G2/S2利用IPB产品来处理系统智能系统（ISO）的大量信息。这些产品还使员工通过聚焦收集系统来利用现代ISO技术来利用现代的ISOS技术，从而提供了直接定位的近实时准确性。指挥官监督IPB的工作，而全体员工执行了这项工作。MI单位指挥官支持其命令的IPB，但也支持其在其控制下的ISOS资产来满足独特的计划要求。
DCTD的生物制药开发和生产...
经常将产品用于核对毒理学和输注稳定性研究▪临床前安全研究：范围发现，毒理学，生物分布▪CGMP制造：QC/QA释放-COA，COA，CMC，IND IND提交▪实时稳定性：实时稳定性：将检测释放分析的子集，将检测DECTECTECTECT DECTECTICT和DIVARDATION和
“战术”投降的困境
敌人故意利用其部队来抑制敌方编队的机动，这一概念始终是规划考虑因素。然而，敌人通过实施“战术性”大规模投降来实现这一目标的想法是一种非常规但明显的可能性。无论对手决定执行这一行动方案 (COA) 是因为他们的敌方组织训练不足和补给不足，还是仅仅因为他们认为这一 COA 是拖延友军的最佳选择，与这一 COA 相关的选项和影响都应该在各个编队中得到理解。旅战斗队 (BCT) 经历敌方营战术组 (BTG) 的“战术性投降”，其所有相关人员、武器、车辆和设备都处于其 FLOT，这可能会对行动产生重大影响。如果受影响的 BCT 正在前往上级指挥部任务中的关键要素、时间敏感的目标，这种影响可能会成倍增加。
我们对美国 FDA 以患者为中心的药物的看法......
感兴趣的概念对于概念化临床益处（个人的感受、功能或生存方式）至关重要 • COA 应包括定义疾病和/或疾病影响的临床重要概念 • COA 还可用于衡量与治疗相关的概念（安全性、耐受性或负担） • 为感兴趣的概念提供信息的变量：– 患者输入 – 疾病的自然史 – 治疗可以改变的病情方面 – 有针对性的标签
不产生重大影响的草案结论
陆军设施能源和水资源战略计划为设施提供安全和可持续的公用事业和基础设施运营指导，以提高陆军维持设施能源和水资源以执行关键任务的能力。根据拟议行动，陆军将向 Dominion Energy South Carolina (DESC) 租赁两块土地，以运营一个带有太阳能光伏 (PV) 系统、电池储能系统 (BESS) 和两个天然气发电机组的微电网。一块名为 Fit to Win Course of Action (COA) 1 的土地将安装太阳能光伏系统，并将涉及拆除现有的团队合作发展课程 (TDC)，并搬迁到指定为 TDC-1 的新地块。这是环境评估 (EA) 中的太阳能光伏系统替代方案 1 (COA 1、TDC-1)。陆军还将租赁一块土地用于安装 25 兆瓦 (MW) 天然气发电机组，以满足陆军设施能源和水资源战略计划指导。正在考虑租赁的地点被称为 Moseby Street 变电站 (COA 4)。根据陆军指令 2020-03“设施能源和水资源弹性政策”，陆军设施必须能够提供至少 14 天的必要能源供应以支持关键负载，从而确保关键任务的安全。天然气发电机组将作为满足 14 天需求的主要发电资产。一条天然气管道将从 1 号门环形交叉路口穿过马里恩大道和安德森街，然后沿李路向北延伸，与 COA 4 发电机汇合；总长 13,000 英尺。这是 EA 中的天然气发电机组替代方案 2 (COA 4)。
运输和土地使用和电气化工作组2026财年预算建议草案审查 - 2025年2月19日1.低成本，ACC
运输和土地使用和电气化工作组2026财政部的预算建议草案审查 - 2025年2月19日1.在奥斯汀拥有的设施背景运输电气化目标2的低成本，可访问的充电站背景计划2，到2030年，奥斯汀的1、2和DC快速充电基础设施具有引人注目的和公平分布的组合，以容纳该市总车辆的40％。奥斯汀的气候公平计划实施仪表板表明，截至2023年，奥斯汀市（COA）落后于这一目标。因此，加速电动汽车充电和EV采用的额外帮助至关重要。COA将进行评估，以确定可以安装充电站的城市设施。此评估集中在COA物业上，以支持车队，工作场所和公共收费需求。公共收费的服务领域应在低收入和边缘化社区中优先考虑。充电以使重型柴油车辆（包括奥斯汀资源恢复机队）和城市物业上的美化电气化也应成为优先事项，因为来自柴油车辆和汽油供电的景观绿化设备产生的严重负面影响也应成为优先事项。此外，服务领域应优先考虑当地小型企业附近的城市建筑，以提高其收入潜力，以使奥斯汀的小型企业当地社区经济受益。●促进加速安装确定的充电站以加速采用EV。建议联合可持续性委员会建议，从气候行动和弹性办公室（OCAR）办公室（OCAR）为全职计划经理协调员职位（1 FTE）提供15万美元的年度资金，以分配与Austin Energy（AE），其他COA员工以及其他通讯的实体，用于实施充电站设备。项目经理功能应优先考虑以下任务：●促进评估的完成，以确定可以安装充电站的城市设施。与COA员工协调，优先选择受益于低收入社区，空气污染福利以及奥斯汀当地小型企业的收费站地点。●确定安装所有确定为COA
16S rRNA测序和靶向代谢组学分析揭示了根际微生物的多样性和类黄酮的动力学，在Baicalaria Baicalaria georgi
黄金中黄酮的生物合成途径已被广泛阐明，主要通过根特异性的黄酮途径（Fang等人。2022）。gente异黄酮合成途径起源于肉桂酸（图1），在SBPAL的作用下从氨基酸苯丙氨酸合成为生物合成前体。肉桂酸随后通过cinnamoyl coa连接酶转化为肉桂酸COA。pine chalcone合成酶催化肉桂酸COA产生pinocembrin chalcone，该核蛋白结构蛋白通过chalcone异构酶进行异构化，以产生pinocembrin。然后，类黄酮合成酶将pinocembrin转换为chrysin，该酸蛋白被6-羟化酶进一步羟基羟基羟基酶（Liu et al。2021）。黄氨基蛋白是由Baicalin-7-O-葡萄糖糖基转移酶葡萄糖醛酸糖苷至Baicalin，而Chrysin则被F8H转化为Norwogonin。NORWOGONIN通过O-甲基转移酶（OMT）在位置8的位置进行O-甲基化，以产生Wogonin，最终通过Baicalin-7-O-o-葡萄糖糖基转移酶将其葡萄糖醛酸化为Wogonoside（Pei等人。 2023）。NORWOGONIN通过O-甲基转移酶（OMT）在位置8的位置进行O-甲基化，以产生Wogonin，最终通过Baicalin-7-O-o-葡萄糖糖基转移酶将其葡萄糖醛酸化为Wogonoside（Pei等人。2023）。