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案例报告：NRAS Q61R/ BRAF D594N突变对Dabrafenib的三重奏，TRAMETINI div>的NRAS Q61R/ BRAF D594N突变的完全反应
肿瘤甲状腺癌，BRAF非V600，NRA，联合免疫疗法和靶向治疗，病例报告。型甲状腺癌（ATC）是一种罕见的甲状腺癌，死亡率接近100％。BRAF V600和NRAS突变是ATC最常见的驱动因素。虽然可以通过BRAF靶向疗法治疗BRAF V600-Mutated ATC的患者，但没有有效的ATC治疗NRAS或非V600 BRAF突变。对于不可遗憾的驾驶员突变患者，免疫疗法提供了另一种治疗选择。在这里，我们提出了一个肿瘤PD-L1阳性（肿瘤比例评分为60％）和NRAS Q61R/ BRAF D594N突变的转移性ATC患者，该突变在PD-1抗体Sintilimab Plus Sintilimab Plus Sintilimab Plus血管生成抑制剂Anlotinib上进展。3类BRAF突变体D594N对MEK抑制剂Trametinib的抑制敏感，其致癌活性也取决于CRAF，BRAF抑制剂Dabrafenib可以抑制这种CRAF。由于这些原因，患者接受了达布拉尼，曲敏替尼和辛蒂利莫比的打捞治疗方案，这导致了完全的病理反应。据我们最大的了解，这是第一份关于与免疫疗法和靶向治疗结合结合的同时NRAS / BRAF非V600突变的ATC患者成功治疗的报告。需要进一步研究以解读dabrafenib/trametinib与PD-1抗体的结合的机制，克服了可能由并发的BRAF和NRAS突变介导的初始免疫疗法抗性。
治疗诊断学 致癌非V600突变逃避...
Ser/Thr 激酶 RAF，特别是 BRAF 亚型是致癌突变的主要靶点，在各种癌症中都发现了许多突变。然而，除 V600E 之外的这些突变如何逃避 RAF 蛋白的调节机制并因此引发其致癌性仍不清楚。方法：在本研究中，我们使用诱变、肽亲和力测定、免疫沉淀、免疫印迹和互补分裂荧光素酶测定以及小鼠异种移植肿瘤模型来研究 RAF 的功能如何由 Cdc37/Hsp90 分子伴侣和 14-3-3 支架协同调节，以及这种调节机制如何被普遍的非 V600 突变逃避。结果：我们发现 Cdc37/Hsp90 分子伴侣与成熟的 BRAF 蛋白结合，与 14-3-3 支架一起促进 BRAF 蛋白从活性开放二聚体转变为非活性封闭单体。大多数非 V600 突变富集在 BRAF 的 Cdc37/Hsp90 结合片段上或周围，这会削弱 CDc37/Hsp90 分子伴侣与 BRAF 的结合，从而使 BRAF 处于有利于二聚化的活性开放构象中。这些具有高二聚体倾向的 BRAF 突变体维持了长时间的 ERK 信号传导，并且在体外和体内被 RAF 二聚体破坏剂 plx8394 有效靶向。相反，CRAF 和 ARAF 以未成熟单体的形式存在，与 Cdc37/Hsp90 分子伴侣高度包装，在 RAS-GTP 与其 N 端结合以及 14-3-3 支架与其 C 端结合的驱动下，二聚化后释放。成熟的 CRAF 和 ARAF 二聚体也像非 V600 BRAF 突变体一样维持了长时间的 ERK 信号传导，这是由于缺乏 C 端 Cdc37/Hsp90 结合片段。结论：Cdc37/Hsp90 分子伴侣和 14-3-3 支架协同促进 RAF 蛋白从开放活性二聚体转变为封闭无活性单体。非 V600 突变会破坏这种调节机制，并将 RAF 困在二聚体中，而二聚体可能成为 RAF 二聚体破坏剂的目标。
LIND DNA-目录2025
对负责任的天然材料充满热情，我们在Den Mark中设计和生产。具有质量的焦点，我们的大多数DE标志都是小心地搭配的，将回收夹紧皮革作为一种有趣的年年至元素。a u n i q u e m a t e r i al a f f f e r s b o n d s b o n d sime de sign op portunities，r e m a r a r k a b a b l e可用性以及质量和饰面，可以持续一生。是开发产品用于私人住宅，ho tels，餐馆或距离空间的产品
IK-595，一种MEK/RAF复合物抑制剂，避免了CRAF介导的...ik-930，一种用于治疗YAP/TAZ-TEAD依赖性癌症的Tead Paralog选择性抑制剂
使用Bodipy-Paltimate荧光极化（FP）竞争测定法（A）或纳米伯氏（b）的Bodipy-Palmitate荧光极化（FP）荧光极化（FP）荧光极化（FP）结合（b）。 （c）使用点击化学分析方法，IK-930或PanteadIn抑制剂将烷基 - 五氧化氢-COA结合阻断重组TEAD1-4 YAP1结合域。 （d）表，总结了生化和细胞分析中IK-930或panteadihibitor的相对效力。 （e）TEAD1和TEAD4棕榈酰化口袋的结构表示突出了IK-930的TEAD1选择性结合的基本原理。使用Bodipy-Paltimate荧光极化（FP）竞争测定法（A）或纳米伯氏（b）的Bodipy-Palmitate荧光极化（FP）荧光极化（FP）荧光极化（FP）结合（b）。（c）使用点击化学分析方法，IK-930或PanteadIn抑制剂将烷基 - 五氧化氢-COA结合阻断重组TEAD1-4 YAP1结合域。（d）表，总结了生化和细胞分析中IK-930或panteadihibitor的相对效力。（e）TEAD1和TEAD4棕榈酰化口袋的结构表示突出了IK-930的TEAD1选择性结合的基本原理。
保险业监管局网络安全指引（GL20）修订对保险公司有何影响？
根据《保险业条例》（第 41 章）（《条例》）第 133(1) 条，保险业监管局（“保监局”）于 2019 年发布了《网络安全指引》（“GL20”），该指引自 2020 年 1 月 1 日起生效，旨在规范和监督保险业，保护所有保单持有人免受网络威胁。该指引规定了获授权保险公司应具备的网络安全最低标准，以及保监局在评估保险公司网络安全框架的有效性时使用的一般指导原则。然而，为了应对新兴技术和网络安全威胁的快速变化，保监局已于 2022 年 10 月提出了更新的框架。修订后的 GL20 已推出并于 2025 年 1 月 1 日生效。修订后的指南纳入了网络弹性评估框架（“ CRAF ”），要求授权保险公司在 2025 年第四季度 / 2026 年第二季度之前完成一系列评估，包括固有风险评估（“IRA”）、成熟度评估（“MA”）和基于威胁情报的攻击模拟（“TIBAS”）*。
抗癌药物药理学表
• CD3 存在于 T 细胞上 • CD19 存在于 B 细胞上 • CD20 存在于 B 细胞上 • CD30 表达于霍奇金淋巴瘤和间变性大细胞淋巴瘤细胞上（16） • CD38 在骨髓瘤细胞中高度表达，但在正常淋巴细胞和髓细胞中表达水平较低 • CD52 存在于 B 和 T 淋巴细胞、大多数单核细胞、巨噬细胞和 NK 细胞以及某些粒细胞的表面 • CD105（内皮细胞因子）表达是血管内皮细胞增殖所必需的。靶向 CD105 是一种抑制癌细胞血管生成的新方法。CDK 4/6 细胞周期蛋白依赖性激酶 CDK4/6 与细胞周期蛋白 D 形成复合物，促进视网膜母细胞瘤（Rb）蛋白的磷酸化，从而使细胞周期进程。C-Kit 干细胞因子受体 C-Kit 参与癌变。 95% 的 GIST 细胞有 c-Kit 突变。CCR (1-10) CC 趋化因子受体 CC 趋化因子受体有 10 种亚型。CCR4 表达于某些 T 细胞恶性肿瘤的表面，以及调节性 T 细胞 (Treg) 和 T 辅助细胞 (Th2) CRAF 细胞 (RAF) 快速加速性纤维肉瘤
货物路线和运输，第 II 部分，第 202 章
1. 运输官员 (TO) 或其经官方信函指定的授权托运人代理可按照下文 B.1.a 和 B.1.b 款所述，使用最佳价值原则并遵守国防部和运输官员各自服务总部的交通管理政策，通过铁路、汽车和空运安排一般商品运输。运输官员有两个主要路线程序选项和一个备用路线程序选项，如 B.1.a 和 B.1.b 款所述。C 款描述了处理运输路线订单的三种方式。只有获得国防部批准的货运承运人，且该承运人拥有经美国运输司令部 (USTRANSCOM) 或 SDDC 在全球货运管理 (GFM) 系统内批准的有效纸质或电子货运服务招标文件和/或全球重量级服务 (GHS)、商业多式联运 (MM)、民用预备航空队 (CRAF) 包机或下一代递送服务 (NGDS) 合同（用于国内和国际包裹递送服务），才被授权在安排货物路线时使用（参见 Y.3.b 款）。除非获得 SDDC 的预先批准，否则只有使用第三方支付系统 (TPPS) 的承运商才有资格获得货运奖励并被视为最佳价值。货运奖励将与最佳价值的要素一致。国防部批准的承运商名单可通过 GFM 在国防部批准承运商名单应用程序中实时访问。
DCC-3084 是一种 RAF 二聚体抑制剂，可广泛抑制 BRAF I、II、III 类、BRAF 融合和 RAS 驱动的实体瘤，从而导致
ARAF，丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶 A–快速加速纤维肉瘤；ATP，三磷酸腺苷；AUC，浓度时间曲线下面积；AUC 0–last，从时间 0 到最后测量浓度的 AUC；BCRP，乳腺癌耐药蛋白转运蛋白；BID，每日两次；BRAF，v-Raf 鼠肉瘤病毒致癌基因同源物 B1；CNS，中枢神经系统；CRAF，丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶 C-Raf；CSF，脑脊液；DFG，天冬氨酸-苯丙氨酸-甘氨酸；DMSO，二甲基亚砜；ELISA，酶联免疫吸附试验；ERK，细胞外信号调节激酶；GTP，三磷酸鸟苷；hrs，小时；IC 50，半数最大抑制浓度； Kp uu，非结合分配系数（游离脑浓度/游离血浆浓度）；KRAS，Kirsten RAS；M，摩尔；MDR1，多药耐药突变转运体；MEK，丝裂原活化蛋白激酶激酶；NRAS，神经母细胞瘤 RAS；PERK，蛋白激酶 R 样内质网激酶；PK，药代动力学；po，口服；pRSK，磷酸化 RSK；QD，每日一次；RAF，快速加速性纤维肉瘤；RAS，大鼠肉瘤小 GTPase 蛋白；RSK，核糖体 s6 激酶；SEM，均值标准误差；t 1/2，半衰期；TGI，肿瘤生长抑制；T. sol，热力学溶解度；WT，野生型。
BRAF抑制剂plixorafenib（FORE8394）在复发，原发性中枢神经系统肿瘤（PCNST）
ARAF，A-RAF原始癌基因，丝氨酸/苏氨酸激酶； BRAF，V-RAF鼠类肉瘤病毒癌基因同源物B1； BRAFI，BRAF抑制剂；中枢神经系统，中枢神经系统； CRAF，原始癌基因C-RAF； DOR，响应持续时间； HGG，高级神经胶质瘤； LGG，低级神经胶质瘤； MAPK，有丝分裂原激活的蛋白激酶； Meki，MAPK激酶抑制剂； MOA，作用机理； ORR，客观响应率； RAF，快速加速的纤维肉瘤。 1。 BouchèV等。 前Oncol 2021; 11：772052; 2。 Andrews LJ等人。 Neuro Oncol 2022; 24：528–40; 3。 Kaley T等。 J Clin Oncol 2018; 36：3477–84; 4。 tafinlar。 处方信息。 诺华； 2013。 2023年11月6日访问。https：//www.novartis.com/us-en/sites/novartis_us/files/files/tafinlar.pdf; 5。 Gouda M和Subbiah V. Am Soc Clin Oncol教育书2023; 43：e404770; 6。 Chen P等。 Onco Targets Ther 2017; 10：5391–403; 7。 Garutti M等。 癌症2023; 15：141; 8。 Yao Z等。 nat Med 2019; 25：284–91; 9。 Tutuka CSA等。 Mol Cancer 2017; 16：112。ARAF，A-RAF原始癌基因，丝氨酸/苏氨酸激酶； BRAF，V-RAF鼠类肉瘤病毒癌基因同源物B1； BRAFI，BRAF抑制剂；中枢神经系统，中枢神经系统； CRAF，原始癌基因C-RAF； DOR，响应持续时间； HGG，高级神经胶质瘤； LGG，低级神经胶质瘤； MAPK，有丝分裂原激活的蛋白激酶； Meki，MAPK激酶抑制剂； MOA，作用机理； ORR，客观响应率； RAF，快速加速的纤维肉瘤。1。BouchèV等。前Oncol 2021; 11：772052; 2。Andrews LJ等人。 Neuro Oncol 2022; 24：528–40; 3。 Kaley T等。 J Clin Oncol 2018; 36：3477–84; 4。 tafinlar。 处方信息。 诺华； 2013。 2023年11月6日访问。https：//www.novartis.com/us-en/sites/novartis_us/files/files/tafinlar.pdf; 5。 Gouda M和Subbiah V. Am Soc Clin Oncol教育书2023; 43：e404770; 6。 Chen P等。 Onco Targets Ther 2017; 10：5391–403; 7。 Garutti M等。 癌症2023; 15：141; 8。 Yao Z等。 nat Med 2019; 25：284–91; 9。 Tutuka CSA等。 Mol Cancer 2017; 16：112。Andrews LJ等人。Neuro Oncol 2022; 24：528–40; 3。Kaley T等。J Clin Oncol 2018; 36：3477–84; 4。tafinlar。处方信息。诺华； 2013。2023年11月6日访问。https：//www.novartis.com/us-en/sites/novartis_us/files/files/tafinlar.pdf; 5。Gouda M和Subbiah V. Am Soc Clin Oncol教育书2023; 43：e404770; 6。Chen P等。 Onco Targets Ther 2017; 10：5391–403; 7。 Garutti M等。 癌症2023; 15：141; 8。 Yao Z等。 nat Med 2019; 25：284–91; 9。 Tutuka CSA等。 Mol Cancer 2017; 16：112。Chen P等。Onco Targets Ther 2017; 10：5391–403; 7。 Garutti M等。 癌症2023; 15：141; 8。 Yao Z等。 nat Med 2019; 25：284–91; 9。 Tutuka CSA等。 Mol Cancer 2017; 16：112。Onco Targets Ther 2017; 10：5391–403; 7。Garutti M等。癌症2023; 15：141; 8。Yao Z等。nat Med 2019; 25：284–91; 9。Tutuka CSA等。 Mol Cancer 2017; 16：112。Tutuka CSA等。Mol Cancer 2017; 16：112。Mol Cancer 2017; 16：112。
航空运输服务提供商规则 - SDDC
1. 就本条而言，协商和自愿投标货件被视为“国内”或“国际”。国内货件是指提货和送货地址均位于美国 50 个州和哥伦比亚特区内的货件。国际货件是指至少有一个提货或送货地址不位于美国 50 个州和哥伦比亚特区内的货件。国内货件（所有单件额定重量的总和）不得少于 151 磅，但涉及阿拉斯加和夏威夷的货件除外，这些货件的最低额定重量为 301 磅。国际货件（所有单件额定重量的总和）不得少于 301 磅。有关额定重量计算，请参阅第 403 条。如果/当 USTRANSCOM 批准时，第 A 节和第 F 节中概述的指导适用于自愿和协商空运投标。在没有商业机场的情况下，不得使用谈判 66 和自愿招标来往于军事 67 机场之间进行空中运输。如果使用两用跑道，飞机将停留在商业跑道一侧，只有 TSP 或 TSP 安排的 69 商业服务才能从 TSP 的飞机上装载/卸载所有货物。美国 70 政府/国防部人员任何时候都不得从 TSP 的飞机上装载或卸载货物 71。招标计划下不会向 TSP 颁发 APACS 许可和外倾呼号 72。航空 TSP 在代表国防部提供航空运输时，应始终遵守适用的联邦法规、 73 条例和州法律。 74 参与 CRAF 计划是强制性的。通常，任何涉及国防部货物的事件都应报告给第 A 节第 IX 节表 76 1 紧急联系信息中列出的适当联系人。 77