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欧洲药物化学杂志
迄今为止，靶向嵌合体（Protac）技术的蛋白水解已成功地用于介导蛋白酶体诱导的几种药物靶标的降解，这主要与肿瘤学，免疫失调和神经退行性疾病有关。另一方面，其在抗病毒药物发现领域的剥削仍处于起步阶段。最近，我们描述了两个基于吲哚美辛（INM）的protac，它们对冠状病毒表现出广谱抗病毒活性。在这里，我们报告了一系列基于INM的Protac的设计，合成和表征，这些protac招募了Von-Hippel Lindau（VHL）或Cereblon（CRBN）E3连接酶。也通过改变链接器部分来扩大基于INM的Protac的面板。抗病毒活性非常容易受到这种修饰，特别是对于将VHL劫持为E3连接酶的Protac，一种基于哌嗪的化合物（Protac 6）显示了受感染的人肺细胞中有效的抗SARS-COV-2活性。Interestingly, degradation assays in both uninfected and virus-infected cells with the most promising PROTACs emerged so far (PROTACs 5 and 6 ) demonstrated that INM-PROTACs do not degrade human PGES-2 protein, as initially hy pothesized, but induce the concentration-dependent degradation of SARS-CoV-2 main protease (M pro ) both in M pro -transfected and in SARS-COV-2感染的细胞。重要的是，由于目标降解，INM-Protacs在吲哚美辛中表现出相当大的抗病毒活性增强，在低微极/纳摩尔范围内EC 50值。最后，针对Protac 5和6测量了动力学溶解度以及代谢和化学稳定性。总的来说，在SARS-COV-2感染的细胞中证明活性的一类SARS-COV-2 M Pro降解者，将基于INM的Protac鉴定为有效的，广泛的抗副癌病毒策略的发展。
Bardoxolone 结合可实现 BRD4 的靶向蛋白质降解
靶向蛋白质降解 (TPD) 已成为一种强大的药物发现治疗方式 1 – 11 。实现这种治疗方式的一种策略是采用称为降解剂或蛋白水解靶向嵌合体 (PROTAC) 的异双功能小分子，其由三个组成部分组成：E3 连接酶募集剂；连接子；以及用于靶向目的蛋白 (POI) 的配体。通过将 E3 连接酶募集到 POI，所得的 PROTAC 能够以蛋白酶体依赖的方式诱导 POI 泛素化和降解（图 1 A）1 – 11 。虽然这种治疗方式具有巨大的潜力，但该领域面临的一个主要挑战是，尽管预测的 E3 连接酶超过 600 种，但仅鉴定出少数 E3 连接酶募集剂。已知和流行的 E3 连接酶募集剂包括募集 cereblon (CRBN) 的沙利度胺类免疫调节药物 (IMiD)、von-Hippel Lindau (VHL) E3 连接酶的羟脯氨酸基配体、与 MDM2 结合的 nutlins 以及针对 cIAP 的配体 (图 1 B) 1 – 15 。虽然这些募集剂可逆地与其相应的 E3 连接酶结合，但最近的研究表明，可以共价靶向 E3 连接酶的反应性小分子也可以用作 E3 连接酶募集模块，以在 TPD 应用中有效降解靶蛋白。这些亲电部分包括萜烯天然产物印楝素的衍生物，它可以共价结合 E3 连接酶 RNF114 上的无序半胱氨酸，CCW16 可以与 E3 连接酶 RNF4 上的锌配位半胱氨酸反应，KB02 可以共价靶向 cullin E3 连接酶 DCAF16（图 1B）16-19。共价 E3 连接酶募集剂有可能利用蛋白质内大量的亲核氨基酸残基，基于此成功，我们推测共价和可逆的 E3 连接酶募集可能是 PROTAC 开发中第三个尚未充分探索的领域（图 1B）。作为一种可能的作用机制，可逆共价修饰提供了持续靶标结合的潜力，同时避免永久性的蛋白质修饰——考虑到 PROTAC 的催化性质，这一特征特别令人感兴趣。虽然这一概念在药物发现环境中已被证明是强大的 20 – 25 ，但我们不知道它在 E3 连接酶募集方面的成功应用 26 , 27 。本文我们研究了小分子巴多索隆，它具有高反应性但可逆的 α-氰基酮异迈克尔受体，作为探索这一概念的第一个蛋白质降解剂的基础。
了解目标蛋白质降解
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