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World File Search SystemCRPC
主要研发管线：5DXd ADC ①
I-DXd R-DXd (DS-6000) AGA：可操作的基因组改变、BTC：胆道癌、BC：乳腺癌、CRC：结直肠癌、CRPC：去势抵抗性前列腺癌、ESCC：食管鳞状细胞癌、ES-SCLC：广泛期小细胞肺癌、GC：胃癌、HCC：肝细胞癌、NSCLC：非小细胞肺癌、SCLC：小细胞肺癌、TBA：待公布、TNBC：三阴性乳腺癌
主要研发管道：5DXD ADC
AGA: actionable genomic alterations, BTC : biliary tract cancer, BC: breast cancer, CRC: colorectal cancer, CRPC: castration-resistant prostate cancer, ESCC: esophageal squamous cell carcinoma, ES-SCLC: extensive stage-small cell lung cancer, GC: gastric cancer, NSCLC: non-small cell lung cancer, SCCHN: squamous cell头颈癌，SCLC：小细胞肺癌，TNBC：三重阴性乳腺癌
患者概览前列腺癌的设置和初步结果。纵向配准
摘要 简介：新药已被证明可以延长转移性前列腺癌 (PCa) 和去势抵抗性前列腺癌 (CRPC) 男性的寿命。患者概览前列腺癌 (PPC) 的目的是登记和报告这些治疗及其效果。材料和方法：在 PPC 中，瑞典国家前列腺癌登记册的一个新部分从开始激素治疗开始就登记了治疗开始和停止、影像学、前列腺特异性抗原、临床进展评估和患者报告结果测量 (PROM) 的数据。数据以图表形式显示，以告知个别患者的临床决策。为了进行研究，PPC 中的数据与 PCBaSe 相链接，其中包含来自 NPCR 和一些医疗保健登记册的信息。结果：截至 2019 年 12 月，已有 7,882 名男性在 PPC 中登记，其中 3,912 名已达到 CRPC 状态。从开始 ADT 到开始使用雄激素受体靶向药物 (ART) 的中位时间为：接受原发性 ADT 的男性 4 年（四分位距 IQR 6），接受继发性 ADT 的男性 9 年（IQR 6）。在 2016-2017 年所有有 ART 处方的 PCBaSe 男性中，PPC 占 1 480/4 055（36%）。在 PPC 中注册/未注册的男性在癌症特征、主要治疗、合并症和开始 ART 前使用 ADT 的时间方面存在细微差异。结论：在 PPC 中，在现实环境中评估了晚期 Pca 新疗法的使用和效果。PPC 数据可用作决策辅助、质量保证和研究用药。
lectectin-3与前列腺癌中的雄激素受体信号传导调节有关肿瘤进展和对抗雄激素药物的抗性
摘要。背景：与cast割的前列腺癌（CRPC）相关的死亡正在全球增加。因此，澄清激素相关肿瘤进展的机制和对抗雄激素药物的抗性对于制定适当治疗CRPC的策略是有用的。Galectin-3已显示通过调节肿瘤增殖，血管生成和凋亡，与多种癌症类型的肿瘤进展相关。材料和方法：我们使用XCelligence系统检查了肿瘤细胞的侵袭和迁移。对照LNCAP和半表达LNCAP（LNCAP-GAL-3）细胞用5％的木炭剥离血清培养雄激素耗尽的培养基。细胞单独使用或没有二氢睾丸激素或与MDV3100和Bicalutamide结合处理24小时；然后通过微阵列分析分析基因谱，并通过定量实时聚合酶链反应（QRT-PCR）确认mRNA表达。我们在小鼠模型中使用球体和异种移植肿瘤生长评估了肿瘤的生长。结果：与对照LNCAP细胞相比，在体外，LNCAP-GAL-3细胞以雄激素独立的方式促进了细胞迁移和侵袭。Galectin-3还增强了与锚定的生长和异种移植肿瘤的生长，即使在cast割后也可以增强。重要的是，Galectin-3大大增强了雄激素受体（AR）的转录活性，尤其是在用二氢睾丸激素治疗时。在微阵列和QRT-PCR分析中，Galectin-3增加了
靶向IL-8及其在前列腺癌中的受体
摘要：这篇评论在前列腺癌（PCA）中介绍了白介素8（IL-8）及其受体CXCR1和CXCR2的复杂作用，尤其是在castration-耐候（CRPC）和转移性CRPC（MCRPC）中。这篇综述强调了肿瘤微环境（TME）和燃烧性细胞因子在促进肿瘤进展和对肿瘤细胞靶向剂的反应中的关键作用。IL-8，通过C-X-C趋化因子受体1型（CXCR1）和2型（CXCR2）作用，调节多个信号通路，增强癌细胞的血管生成，增殖和迁移。本综述强调了PCA研究的转变从纯肿瘤细胞到非癌细胞成分，包括血管内皮细胞，细胞外基质，免疫细胞和TME内的动态相互作用。PCA TME的免疫抑制性质显着影响肿瘤的进展和对新兴疗法的抗性。当前的治疗方式，包括雄激素剥夺疗法和化学治疗药，遇到持续的耐药性，并因前列腺癌的“免疫冷质”性质变得复杂，这限制了免疫系统对肿瘤的反应。这些挑战强调了对新方法的关键需求，这些新方法既克服了抗药性，又可以增强TME内的免疫参与。探索了抑制IL-8信号传导的治疗潜力，研究表明，PCA细胞对治疗（包括辐射和雄激素受体抑制剂）的敏感性增强。临床试验，例如ACE试验，证明了将CXCR2抑制剂与现有治疗相结合的功效，提供了重大益处，尤其是对于具有耐药性PCA的患者。本综述还解决了靶向细胞因子和趋化因子的挑战，并指出了TME的复杂性以及治疗靶向中的精度，以避免副作用并优化结果。
前列腺癌干细胞及其靶向疗法
前列腺癌（PCA）是全球男性中最常见的恶性肿瘤。通过雄激素受体信号抑制剂（ARSI）治疗，患者最终屈服于耐Castration的前列腺癌（CRPC）。 为此，前列腺癌干细胞（PCSC）是可以促进肿瘤复发，ARSI抗性和疾病进展的较小肿瘤细胞，引起了人们的注意。 因此，针对PCSC的特定治疗具有动力。 这项研究回顾了PCSC和基于PCSC的假定生物标志物的识别和表征，并总结了它们的作用机理。 我们进一步讨论了针对PCSC相关途径，PCSC微环境，尖端miRNA治疗和免疫疗法的新型治疗干预措施的临床试验。 本评论提供了对PCSC可塑性的最新见解，为晚期PCA患者识别新的PCSC生物标志物和优化的治疗方法。通过雄激素受体信号抑制剂（ARSI）治疗，患者最终屈服于耐Castration的前列腺癌（CRPC）。为此，前列腺癌干细胞（PCSC）是可以促进肿瘤复发，ARSI抗性和疾病进展的较小肿瘤细胞，引起了人们的注意。因此，针对PCSC的特定治疗具有动力。这项研究回顾了PCSC和基于PCSC的假定生物标志物的识别和表征，并总结了它们的作用机理。我们进一步讨论了针对PCSC相关途径，PCSC微环境，尖端miRNA治疗和免疫疗法的新型治疗干预措施的临床试验。本评论提供了对PCSC可塑性的最新见解，为晚期PCA患者识别新的PCSC生物标志物和优化的治疗方法。
个性化肽的随机III期试验...
抗原（HLA）−A24阳性患者患有castration抗性前列腺癌（CRPC），多西他赛化学疗法失败。在日本的68个医疗中心进行了这项随机，双盲，安慰剂控制的，第三阶段试验。患者以2：1的比例随机分配以接受PPV或安慰剂。根据先前存在的肽特异性免疫球蛋白G水平或相应的安慰剂选择的12种仓库肽中的四个在每周6剂中以6剂为单位注射，然后每两周两次注射30剂，直到30剂剂量直至疾病进展。主要终点是总生存期（OS）。通过完整的分析集进行了疗效分析。在2013年8月至2016年4月之间，随机分配了310名患者，并分析了306名患者。基线特征在组之间平衡。带有PPV的估计中值OS为16.1个月[95％的置换间隔（CI），13-18.2]，安慰剂[危险比（HR），1.04，95％CI，0.80 −1.37; p = 0.77]。≥3级不良事件均在41％的两组中观察到。对亚组之间的治疗组效应的分析显示，在<64％中性粒细胞的患者中，OS的HRS较低（HR，0.55，95％CI，0.33-0.93; p = 0.03）或≥26％的淋巴细胞（HR，0.70，95％CI = 0.52％，0.52-22；PPV在多西他赛化学疗法后CRPC患者的HLA -A24阳性患者中没有延长OS。亚组分析表明，基线时中性粒细胞比例较低或较高比例的淋巴细胞的患者可以通过PPV治疗获得生存益处。
5-脂氧合酶的药理学和遗传靶向阻断 c-Myc 致癌信号并通过细胞凋亡杀死恩杂鲁胺耐药前列腺癌细胞
前列腺癌的大部分发病率和死亡率都是由去势抵抗性前列腺癌 (CRPC) 引起的，这种癌症在抗雄激素治疗后必然会发展。FDA 批准的恩杂鲁胺通常用于治疗 CRPC，其作用是阻断雄激素受体功能。然而，即使在最初反应良好之后，恩杂鲁胺耐药性前列腺癌 (ERPC) 也会发展，最终导致广泛转移。ERPC 的治疗极其困难，因为现有的治疗方案无法有效杀死和消除 ERPC 细胞。虽然恩杂鲁胺耐药性背后的机制尚不清楚，但已发现 c-Myc 的过度激活是一种常见事件，在 ERPC 表型的维持和发展中起着重要作用。然而，直接靶向 c-Myc 会带来特殊问题，因为它具有非酶性质，并且非癌细胞也需要一定量的 c-Myc 活性。因此，c-Myc 已成为一个难以捉摸的靶点，需要通过新型药物和策略以癌症特异性的方式进行管理。我们研究了 5-脂氧合酶 (5-Lox) 的药理学和遗传抑制对恩杂鲁胺耐药前列腺癌细胞的细胞增殖、凋亡和侵袭潜力的影响。通过 DNA 结合、荧光素酶测定和 c-Myc 靶基因的表达分析了 c-Myc 的转录活性。我们发现 5-Lox 调节恩杂鲁胺耐药前列腺癌细胞中的 c-Myc 信号传导，而 Quiflapon/MK591 或 shRNA 对 5-Lox 的抑制会中断致癌 c-Myc 信号传导并通过触发 caspase 介导的细胞凋亡杀死 ERPC 细胞。有趣的是，在相同的实验条件下，MK591 不会影响正常的非癌细胞。我们的研究结果表明，抑制 5-Lox 可能成为一种有前途的新方法，有效杀死 ERPC 细胞而不伤害正常细胞，并表明通过使用合适的 5-Lox 抑制剂杀死和消除 ERPC 细胞，可能开发出一种长期治愈前列腺癌的疗法。
针对雄激素的最新进展...
已经开发出针对 AR 和 AR 信号传导的新疗法，用于治疗晚期前列腺癌，包括转移性 CRPC (mCRPC)。这些疗法包括新型抗雄激素药物阿比特龙和第二代纯 AR 拮抗剂（图 1）。8,9 阿比特龙 ( 1 ) 是一种 CYP17 抑制剂，可阻断睾酮和双氢睾酮的生物合成。第一代 AR 拮抗剂尼鲁米特 ( 2 ) 和氟他胺 ( 3 ) 对前列腺的选择性低于其他组织和器官。10 它们仅部分抑制 AR 活性，并已被比卡鲁胺 ( 4 ) 大量取代。11 最近，开发出了没有激动剂作用、效力和疗效有所提高、副作用减少的第二代 AR 拮抗剂。 12 在过去的十年中，三种第二代 AR 拮抗剂，即恩杂鲁胺 ( 5 )、阿帕鲁胺 ( 6 ) 和达罗鲁胺 ( 7 )，已被批准用于治疗前列腺癌。恩杂鲁胺和阿帕鲁胺具有相似的化学骨架。13 恩杂鲁胺是美国 FDA 批准的首个第二代纯 AR 拮抗剂，目前是 CRPC 的标准一线治疗药物。恩杂鲁胺一种不常见但严重的副作用是癫痫发作，这是由于其能够穿过血脑屏障 (BBB) 并与 GABA 门控氯离子通道结合而导致的。14 虽然阿帕鲁胺和恩杂鲁胺具有相似的 GABA 结合亲和力，但阿帕鲁胺的脑暴露量低于恩杂鲁胺，导致的癫痫发作发生率较低。 15 阿帕鲁胺的常见副作用是皮疹，这可能是由于氰基嘧啶部分与蛋白质中的半胱氨酸残基形成可逆共价键所致。16
