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抗 GM-CSF otilimab 与 sarilumab 或安慰剂的比较......
摘要 目的 研究抗粒细胞巨噬细胞集落刺激因子抗体奥替利单抗对活动性类风湿关节炎患者以及对传统合成 (cs) 和生物抗风湿药物 (DMARD) 和/或 Janus 激酶抑制剂反应不足患者的疗效和安全性。方法 ContRAst 3 是一项为期 24 周的 III 期多中心随机对照试验。患者除接受 csDMARD 治疗外，还接受皮下注射奥替利单抗 (90/150 mg，每周一次)、皮下注射 sarilumab (200 mg，每 2 周一次) 或安慰剂治疗 12 周。接受安慰剂治疗的患者在第 12 周时改用积极干预治疗，并持续治疗至第 24 周。主要终点是第 12 周时达到美国风湿病学会≥20% 反应 (ACR20) 的患者比例。结果 总体而言，549 名患者接受了治疗。在第 12 周时，奥替利单抗 90 毫克和 150 毫克组与安慰剂组相比，ACR20 反应者比例没有显著差异（分别为 45% (p=0.2868) 和 51% (p=0.0596) vs 38%)。第 12 周时，奥替利单抗组与安慰剂组的临床疾病活动指数、健康评估问卷-残疾指数、疼痛视觉模拟量表或慢性病治疗功能评估-疲劳评分没有显著差异。在 ACR20 反应和次要终点方面，Sarilumab 均优于奥替利单抗。各治疗组的不良或严重不良事件发生率相似。结论 Otilimab 显示出可接受的安全性，但未能达到 ACR20 的主要终点，与安慰剂相比未能改善次要终点，或在该患者群体中不劣于 sarilumab。试验注册号 NCT04134728。
原创文章 CD14 和 CSF1R 作为诱发骨关节炎的发育分子靶点
摘要：目的：骨关节炎(OA)是一种以关节软骨损伤为主、可累及整个关节组织的非炎症性退行性关节疾病。但CD14和CSF1R与骨关节炎的关系尚不明确。本研究旨在探讨CD14和CSF1R在骨关节炎中的重要作用，为其防治提供新的方向。方法：从GPL10558和GPL570生成的基因表达综合(GEO)数据库中下载骨关节炎数据集GSE46750和GSE82107，利用R包limma筛选差异表达基因(DED)，进行加权基因共表达网络分析(WGCNA)，进行蛋白质-蛋白质相互作用(PPI)网络的构建与分析、功能富集分析、基因集富集分析(GSEA)和比较毒性基因组学数据库(CTD)分析。 TargetScan 筛选出调控中枢 DEGs 的 miRNA。结果：共鉴定出 687 个 DEG，按照基因本体论（GO）主要集中在炎症反应、IL-17 信号通路、类风湿关节炎、运动、调控对外界刺激的反应等，富集项与 GO 京都基因和基因组百科全书 (KEGG) 对 DEG 的富集项类似，主要集中在运动、炎症反应、防御反应、含胶原蛋白的细胞外基质、受体调节活性等。在 Metascape 的富集项目中，GO 有炎症反应、SARS-CoV-2 信号通路网络图、PIDIL8CXCR1 通路、调控骨重塑和软骨内骨化等。通过 PPI 网络构建与分析，获得 20 个核心基因。基因表达热图显示核心基因（C1QC、CSF1R、CD14、TYROBP、HLA-DRA、C1QB、FCER1G、S100A9、HCLS1、WAS、BTK、TREM1）在骨关节炎滑膜组织中高表达，在正常滑膜组织中低表达。CTD分析显示，12个基因（C1QC、CSF1R、CD14、TYROBP、HLA-DRA、C1QB、FCER1G、S100A9、HCLS1、WAS、BTK、TREM1）与炎症、坏死、痛风、急性髓系白血病和血小板减少有关。结论：CD14和CSF1R在骨关节炎中高表达，可能成为骨关节炎的治疗靶点。
ASH41020，一种新型羟基树突聚合物CSF1R酪氨酸激酶抑制剂“ Dendranib”
Ash41020是一种新的酪氨酸激酶抑制剂，称为“ Dendranibs”，它们在代谢上是稳定的，并通过肾脏完好无损。ASH41020仅在活化的小胶质细胞和巨噬细胞中选择性抑制CSF1R酪氨酸激酶。在这项研究中，1）在体外使用分化的人类原代单核细胞研究了ASH41020对巨噬细胞表型的影响，以及2）在MS的小鼠EAE模型中研究了ASH41020对巨噬细胞表型和临床症状的影响。每天在20、60或200 mg/kg ASH41020（IP）（IP）每天处理有症状的动物（EAE平均评分约1.5），并与fingolimod（每天3 mg/kg，口服（PO））进行阳性对照。临床评分，并使用荧光激活的单细胞（FACS）分析分析脊髓的M1/M2巨噬细胞标记。
UCSF脑肿瘤孢子计划
职业增强计划（CEP）是UCSF脑肿瘤孢子计划的组成部分。CEP的目的是吸引杰出的基本科学家和临床研究人员进入脑肿瘤研究领域，以协助基础和临床科学领域的初级教师的职业发展，并特别强调那些对脑肿瘤研究感兴趣的人，并鼓励研究人员之间的合作，从而在脑部肿瘤研究中与新的想法和方向进行合作。奖项：CEP将以每年45,000美元的价格资助两个人。奖项将在12个月的时间内，并在重新申请后额外提供一年的资金。资格：将从UCSF或湾区机构的临床或基础科学研究人员接受建议。的应用仅限于有资格申请NIH R01奖的教师，但尚未在与脑肿瘤有关的研究中获得R01水平资金。应用程序：该应用程序将包括PI的标题，名称和隶属关系，所请求的资金数量以及不超过400个单词的摘要，简要描述了该项目的重要性，具体目的以及工作与脑部肿瘤诊断或治疗的潜在相关性。所有申请必须由申请人及其部门主席签署。不需要合同和赠款批准。可以在http://spores.nci.nih.gov/spores/abstracts/ucsf_brain.htm上找到以前资助的提案的示例。完成的申请应包括以下内容：
莫替沙福肽和 G-CSF 动员造血干细胞进行自体移植治疗多发性骨髓瘤：一项随机 3 期试验
自体造血干细胞移植 (ASCT) 可改善多发性骨髓瘤 (MM) 患者的生存率。然而，许多患者无法通过粒细胞集落刺激因子 (G-CSF) 动员收集到最佳数量的 CD34 + 造血干细胞和祖细胞 (HSPC)。莫替沙福肽是一种新型环肽 CXCR4 抑制剂，具有延长的体内活性。GENESIS 试验是一项前瞻性、3 期、双盲、安慰剂对照、多中心研究，目的是评估莫替沙福肽 + G-CSF 相对于安慰剂 + G-CSF 在动员 MM 患者进行 ASCT 的 HSPC 方面的优势。主要终点是两次血液分离术中收集到 ≥6 × 10 6 CD34 + 细胞 kg –1 的患者比例；次要终点是在一次血液分离术中实现这一目标。共有 122 名接受 ASCT 的 MM 成人患者在 5 个国家的 18 个研究中心入组，并按 2:1 的比例随机分配接受莫替沙福肽 + G-CSF 或安慰剂 + G-CSF 进行 HSPC 动员。莫替沙福肽 + G-CSF 使 92.5% 的患者成功达到主要终点，而安慰剂 + G-CSF 组为 26.2%（比值比 (OR) 53.3，95% 置信区间 (CI) 14.12–201.33，P < 0.0001）。莫替沙福肽 + G-CSF 还使 88.8% 的患者达到次要终点，而安慰剂 + G-CSF 组为 9.5%（OR 118.0，95% CI 25.36–549.35，P < 0.0001）。 Motixafortide + G-CSF 安全且耐受性良好，最常见的治疗中出现的不良事件是短暂的 1/2 级注射部位反应（疼痛，50%；红斑，27.5%；瘙痒，21.3%）。总之，与安慰剂 + G-CSF 相比，Motixafortide + G-CSF 在两次白细胞分离术中动员的 CD34 + HSPC 数量显著增加，同时优先动员更多免疫表型和转录原始的 HSPC。试验注册：ClinicalTrials.gov，NCT03246529
确定脑脊液 (CSF) 引流的新路径
优先 不涉及中间淋巴管或血管 直接途径 从蛛网膜脑膜到锁骨下静脉 可能是主要途径 次要途径到头皮淋巴管和淋巴结 引流到锁骨下静脉 脑脊液再循环进入血管循环 类似于神经 大脑和神经的终末脑脊液引流都是锁骨下静脉 小管结构 通道嵌入周围组织 丛状 以一组通道的形式行进 缺乏瓣膜/肌肉壁 通常为单细胞层厚度
CD38）或Edicotinib（CSF-1R抑制剂）
抽象背景前列腺肿瘤微环境（TME）是免疫抑制作用的，其效应T细胞很少，并且富集了抑制性免疫群体，从而导致对治疗方法的反应有限，例如免疫检查点疗法（ICT）。前列腺TME的免疫组成在软组织和骨骼上有所不同，骨骼和骨骼是最常见的治疗 - 难治性转移部位。了解特定于前列腺TME的免疫抑制机制将使理性免疫疗法策略产生有效的抗肿瘤免疫反应。daratumumab（抗CD38抗体）和edicotinib（刺激性刺激因子1受体（CSF-1R）抑制剂）可能会改变前列腺TME内的平衡，以促进抗肿瘤免疫反应。假设daratumumab或edicotinib将是安全的，并且会改变免疫TME，从而导致局部前列腺癌的抗肿瘤反应。在这项预性研究中的患者和方法，局部前列腺癌患者每周接受4剂daratumumumab或每天4周的每日edicotinib接受根治性前列腺切除术（RP）。治疗和未经治疗的对照（前列腺活检中的格里森评分≥8）前列腺切除术标本以及患者匹配的前和治疗后外周血单核细胞（PBMC）和骨髓样品。主要终点是不良事件（AES）的发生率。次要终点是病理完全缓解（PCR）率。对25例患者进行了治疗（Daratumumab，n = 15； edicotinib，n = 10）。所有患者都没有延迟。未观察到血清前列腺特异性抗原（PSA）水平或PCR的变化。3级治疗相关的AE与daratumumab发生在3例（12％）中，而无≥Grade3治疗与Edicotinib发生的AES发生。daratumumab导致前列腺肿瘤，骨髓和PBMC中CD38 + T细胞，天然杀伤细胞和髓样细胞的频率降低。前列腺，骨髓或pBMC的CSF-1R +免疫细胞与edicotinib没有一致的变化。均未将T细胞浸润到前列腺TME中。结论daratumumab和edicotinib治疗在局部前列腺患者中是安全且耐受性的
第4阶段公共部门低碳技能基金（LCSF）
与Salix Finance合作的能源安全和净零净（DESNZ）已推出了第4阶段公共部门低碳技能基金（LCSF），该基金将为公共部门提供授予资金，以制定计划在公共建筑中脱碳的计划。本指南的目的是支持希望通过第4阶段LCSF升级，改进或制定其第一个热量脱碳计划的公共部门组织。
