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原创文章 CD14 和 CSF1R 作为诱发骨关节炎的发育分子靶点
摘要：目的：骨关节炎(OA)是一种以关节软骨损伤为主、可累及整个关节组织的非炎症性退行性关节疾病。但CD14和CSF1R与骨关节炎的关系尚不明确。本研究旨在探讨CD14和CSF1R在骨关节炎中的重要作用，为其防治提供新的方向。方法：从GPL10558和GPL570生成的基因表达综合(GEO)数据库中下载骨关节炎数据集GSE46750和GSE82107，利用R包limma筛选差异表达基因(DED)，进行加权基因共表达网络分析(WGCNA)，进行蛋白质-蛋白质相互作用(PPI)网络的构建与分析、功能富集分析、基因集富集分析(GSEA)和比较毒性基因组学数据库(CTD)分析。 TargetScan 筛选出调控中枢 DEGs 的 miRNA。结果：共鉴定出 687 个 DEG，按照基因本体论（GO）主要集中在炎症反应、IL-17 信号通路、类风湿关节炎、运动、调控对外界刺激的反应等，富集项与 GO 京都基因和基因组百科全书 (KEGG) 对 DEG 的富集项类似，主要集中在运动、炎症反应、防御反应、含胶原蛋白的细胞外基质、受体调节活性等。在 Metascape 的富集项目中，GO 有炎症反应、SARS-CoV-2 信号通路网络图、PIDIL8CXCR1 通路、调控骨重塑和软骨内骨化等。通过 PPI 网络构建与分析，获得 20 个核心基因。基因表达热图显示核心基因（C1QC、CSF1R、CD14、TYROBP、HLA-DRA、C1QB、FCER1G、S100A9、HCLS1、WAS、BTK、TREM1）在骨关节炎滑膜组织中高表达，在正常滑膜组织中低表达。CTD分析显示，12个基因（C1QC、CSF1R、CD14、TYROBP、HLA-DRA、C1QB、FCER1G、S100A9、HCLS1、WAS、BTK、TREM1）与炎症、坏死、痛风、急性髓系白血病和血小板减少有关。结论：CD14和CSF1R在骨关节炎中高表达，可能成为骨关节炎的治疗靶点。
ASH41020，一种新型羟基树突聚合物CSF1R酪氨酸激酶抑制剂“ Dendranib”
Ash41020是一种新的酪氨酸激酶抑制剂，称为“ Dendranibs”，它们在代谢上是稳定的，并通过肾脏完好无损。ASH41020仅在活化的小胶质细胞和巨噬细胞中选择性抑制CSF1R酪氨酸激酶。在这项研究中，1）在体外使用分化的人类原代单核细胞研究了ASH41020对巨噬细胞表型的影响，以及2）在MS的小鼠EAE模型中研究了ASH41020对巨噬细胞表型和临床症状的影响。每天在20、60或200 mg/kg ASH41020（IP）（IP）每天处理有症状的动物（EAE平均评分约1.5），并与fingolimod（每天3 mg/kg，口服（PO））进行阳性对照。临床评分，并使用荧光激活的单细胞（FACS）分析分析脊髓的M1/M2巨噬细胞标记。
针对CSF-1/CSF-1R轴：探索CSF1R抑制剂在神经退行性疾病中的潜力
摘要：我们在此报告了刺激性刺激因子1受体（CSF1R）抑制剂作为神经炎症性疾病中的治疗剂的潜力，重点是阿尔茨海默氏病（AD）。使用经过精心修饰的支架N-（4-甲基烷基-2-链氧烷基苯基）-5-甲基异恶唑-3-羧酰胺，我们确定了高度选择性和有效的CSF1R抑制剂7DR I和7DS I。分子对接研究阐明了CSF1R结合位点这些关键化合物的结合模式。非常明显地，全体范围的选择性评估强调了7DR I对于CSF-1R的令人印象深刻的特异性。值得注意的是，7DR I作为一种有效的CSF-1R抑制剂出现，具有有利的细胞活性和合成化合物之间的细胞毒性最小。证明了抑制小胶质细胞中CSF1R磷酸化的功效，并成功缓解了体内LPS诱导的模型中的神经炎症，7DR I将自己确立为一种有希望的抗红细胞炎性剂。■简介
野生型骨髓细胞重新填充组织驻留巨噬细胞并逆转纯合 CSF1R 突变的影响
适应子宫外生存是哺乳动物生命中的关键事件。集落刺激因子 1 受体 (Csf1r) 基因 (Csf1rko) 纯合突变的大鼠缺乏巨噬细胞，这会严重损害断奶前体细胞生长和器官功能成熟。断奶时移植野生型骨髓细胞 (BMT) 可挽救组织巨噬细胞群，使其正常发育和长期存活。为了剖析巨噬细胞在出生后发育中的表型和功能，我们生成了断奶时野生型和 Csf1rko 大鼠所有主要器官的转录组谱，以及 BMT 挽救后的选定器官的转录组谱。转录组谱揭示了巨噬细胞缺乏对所有主要器官发育的微妙影响。网络分析揭示了 CSF1R 依赖性常驻组织巨噬细胞的共同特征，其中包括补体 C1Q 的成分 (C1qa/b/c 基因)。在 Csf1rko 大鼠中，循环 C1Q 几乎检测不到，在 BMT 后迅速恢复到正常水平。还鉴定了组织特异性巨噬细胞特征，特别是淋巴结中的窦巨噬细胞群。通过 CD209B (SIGNR1) 的免疫组织化学定位证实了 Csf1rko 大鼠中巨噬细胞的丢失。到 6-12 周时，Csf1rko 大鼠死于与间质巨噬细胞选择性丢失和粒细胞增多相关的肺气肿样病理。这种病理被 BMT 逆转。除了生理救援外，BMT 还精确地再生了驻留巨噬细胞的丰度和表达谱。脑是例外，其中 BM 衍生的类小胶质细胞与驻留小胶质细胞相比具有不同的表达谱。此外，转移的 BM 未能恢复血液单核细胞或 CSF1R 阳性骨髓祖细胞。这些研究为人类 CSF1R 突变的病理学和治疗以及与早产相关的先天免疫缺陷提供了模型。
在构成菌落刺激因子-1受体
AIM：小分子CSF1R抑制剂在临床开发中，针对癌症治疗剂的临床开发和潜在的铅优化在临床开发中对基于结构的抑制作用抑制菌落刺激因子-1受体（CSF1R），因为CSF1R是一种新型的预测性生物标记物，用于癌症的免疫疗法。方法：化合物是在分子工作环境中通过诱导的拟合对接方案建模的硅（Moe，Moe.V.2015）。CSF1R激酶（蛋白质数据库，ID 4R7H）的3维（3D）X射线结晶结构是从结构生物信息信息学（RSCB）蛋白数据库的研究合作中获得的。Edicotinib，DCC-3014，Arry-382，BLZ-945，Chiauranib，Dovitinib和Sorafenib的3D构象体是从PubChem数据库中获得的。这些结构在Amber10：EHT分子力场中进行了建模，并使用快速准备应用来纠正和优化缺失残基，H-Counts，Termini限额和交替的结构。在CSF1R激酶的共结晶配体附近定义了结合位点。这些化合物通过三角匹配器的放置方法对接，并通过伦敦DG评分函数进行排名。通过诱导的合适方法进一步完善了对接的姿势。使用最低结合评分（ΔG）的姿势用于模拟Discovery Studio Visualer V17.2中的配体相互作用曲线。共结晶的配体以其APO构象对接，并计算出根平方的偏差以验证对接协议。结果：除edicotinib以外，所有7个CSF1R抑制剂与残基MET637相互作用。抑制剂通过与ASP-Phe-Gly（DFG）基序的ASP797相互作用和/或阻碍GLU633和LYS616之间形成的保守盐桥，以自动抑制构象的构象保持CSF1R。DCC-3014，Arry-382，BLZ-945和Sorafenib与CSF1R激酶与最低的结合能结合。结论：嘧啶是与CSF1R残基相互作用的有效抑制剂。DCC-3014和Arry-382具有出色的药物潜力，具有巨大的结构稳定性和亲和力。
将TNFAIP2鉴定为CSF-1受体激活的独特细胞调节剂
本文报告说，蛋白质M-SEC介导FMS聚集，并且缺乏这种相互作用促进了FMS的激活和信号传导。据报道，相互作用是由PIP2介导的。本文包含许多数字，在不同模型的CSF1R/TNFAIP2过表达/抑制/敲低的不同模型中表现出了许多相似的发现。评论和问题： - 请使用官方基因符号：CSF1R和TNFAIP2-引用的论文支持CSF1R单体形成大型聚集体的事实实际上并不支持这一事实。参考文献21推测可能是这种情况。参考文献23涉及核CSF1R。- 特定细胞隔室中的聚集体是否（例如Golgi），以前CSF1R已定位？- tnfaip也是当地的吗？https://www.scienceccedirect.com/science/article/pii/s0898656816301140-图1-显然没有表面CSF1R表达？- 细胞表面如何定义定量？是这些细胞CSF1饥饿 - 将受体带到表面。M-SEC抑制剂的特异性和敲低的效率是什么？- 图2 -CSF1依赖性iNOS是不寻常的，通常需要LPS/IFNG刺激 - 请评论。文本提到M-SEC敲低不会影响LPS刺激的INOS表达，但没有显示数据。应显示这一点，因为LPS强烈诱导M-SEC/TNFAIP2。- 图3 -P38和JNK不是CSF2下游的经典途径 - 请注释 - 图6-没有显示对照染色（即没有FMS表达式的293） - 图10-图10-该活细胞成像如何？M-SEC/FMS共表达细胞中发生了什么
维姆塞替尼用于治疗腱鞘巨细胞瘤
Vimseltinib (DCC-3014) 是一种强效且高度选择性的集落刺激因子 1 受体 (CSF1R) 开关控制激酶抑制剂，可与开关口袋区域结合。2,3 在 TGCT 中，CSF1 基因表达异常，高水平的 CSF1 基因会驱动肿瘤肿块的扩张。4 Vimseltinib 与 CSF1R 受体结合可降低 CSF1 的作用，从而减少肿瘤生长和疾病症状。5,6 Vimseltinib 正处于临床开发阶段，用于治疗无法通过手术切除肿瘤的成人 TGCT 患者。在 III 期临床试验 (MOTION, NCT05059262) 中，参与者在第一部分每周两次口服 30 毫克 vimseltinib，共 24 周，然后在第二部分每周两次口服 30 毫克，这是长期开放标签治疗阶段。1
CSF1 驱动的腱鞘巨细胞瘤中的相互作用
结果：在 TGCT 中发现了两种与非肿瘤性滑膜细胞高度相似的复发性肿瘤细胞群。我们已将 GFPT2 确定为突出 TCGT 中肿瘤细胞的标记。我们发现肿瘤细胞本身不表达 CSF1R。我们确定了 TGCT 和 GCTB 中巨细胞之间重叠的 MAB 特征。结论：TGCT 中的肿瘤细胞与非肿瘤性滑膜细胞高度相似。肿瘤细胞缺乏 CSF1R 表明它们可能不受当前疗法的影响。肿瘤细胞中 GFPT2 的高表达与 YAP1/TAZ 通路的激活有关。此外，我们还确定了肿瘤细胞中血小板衍生的生长因子受体的表达。这些发现表明该肿瘤中还有两条额外的靶向通路。
小檗碱及其代谢物的药理学，它是自然界的奥泽米克还是伊马替尼？
背景：小檗碱是一种天然存在的生物碱，被广泛用于多种健康益处，包括体重管理和代谢紊乱。据报道，小檗碱的主要药理作用是通过激活 AMP 活化蛋白激酶，而其其他临床结果缺乏明确的作用机制。因此，本研究使用成熟的 Insilco 工具评估了小檗碱及其两种主要代谢物（小檗红碱和药根碱）在人体中的详细药理学。材料和方法：在 SwissTargetPrediction 服务器中确定了小檗碱及其代谢物的靶标，并使用 AutoDock vina 1.2.0 评估了它们的亲和力。使用 PrankWeb：配体结合位点预测工具评估了最高配体受体组合的结合位点。结果：激酶、酶和 A 家族 GPCR 被确定为小檗碱及其代谢物的三大靶标类别。观察到 ROCK2、PIK3CD、KCNMA1、CSF1R 和 KIT 是小檗碱及其代谢物的高亲和力靶点，亲和力值 <4 uM。小檗碱及其代谢物对所有 AMPK 和脂质/葡萄糖调节靶点（LDLR、DDP4 和 PCSK9）的亲和力均为 >10 uM。小檗碱及其代谢物对 ROCK2 的 IC50 值最小（<1 uM），而其其他高亲和力靶点（PIK3CD、KCNMA1、CSF1R 和 KIT）的 IC50 值 <5 uM。结论：多种多样的蛋白质靶点和观察到的新的亲和力靶点（ROCK2、PIK3CD、KCNMA1、CSF1R 和 KIT）为小檗碱及其代谢物在各种疾病条件下的潜在作用机制和治疗效果提供了有价值的见解，值得在合适的功效分析研究中进行验证。