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针对血液系统恶性肿瘤中的巨噬细胞
摘要 越来越多的证据表明，通过先天免疫检查点诱导的吞噬作用检测和清除癌细胞在肿瘤介导的免疫逃逸中起着重要作用。最详尽的先天免疫检查点是“别吃我”信号，包括 CD47/信号调节蛋白 α 轴 (SIRPα)、PD-1/PD-L1 轴、CD24/SIGLEC-10 轴和 MHC-I/LILRB1 轴。已经开发出分子来阻断这些途径并增强对肿瘤的吞噬活性。多项临床研究已经调查了 CD47 阻断剂单独使用或与现有疗法联合使用在血液系统恶性肿瘤中的安全性和有效性，包括骨髓增生异常综合征 (MDS)、急性髓细胞白血病 (AML) 和淋巴瘤。然而，只有少数患者对单独这些治疗有显著反应。将 CD47 阻断剂与其他治疗方式相结合正在临床研究中，早期结果表明具有协同治疗作用。正在探索用双特异性抗体靶向巨噬细胞用于血癌治疗。此外，将促肿瘤巨噬细胞重编程为抗肿瘤巨噬细胞和 CAR 巨噬细胞 (CAR-M) 表现出抗肿瘤活性。在这篇综述中，我们阐明了血液系统恶性肿瘤中不同类型的巨噬细胞靶向策略，从临床前实验到临床试验，并概述了正在开发的潜在治疗方法。关键词：巨噬细胞、CD47、SIRPα、PD-1/PD-L1、CD24/SIGLEC-10、MHC-I/LILRB1/2、CSF1R 抑制剂、BsAbs、MARCO、TLR 激动剂、Tim-4、CAR-M
TIM3/VISTA 检查点和 CD68 巨噬细胞相关标记物的表达与抗 PD1/PDL1 耐药性相关：免疫图谱异质性的影响
摘要 尽管免疫疗法在晚期癌症亚群中取得了显著的有益效果，但大多数患者并没有反应。我们全面评估了与泛癌症环境中的“癌症免疫循环”相关的生物标志物，以了解转移性恶性肿瘤的免疫状况以及抗 PD-1/PD-L1 抑制剂耐药机制。使用临床级 RNA 测序检测对 101 名患有不同恶性肿瘤的患者进行了 51 个癌症免疫循环标志物的检测。总体而言，免疫表型显示多个检查点的过度表达，包括 VISTA（101 名患者中的 15.8%）、PD-L2（10.9%）、TIM3（9.9%）、LAG3（8.9%）、PD-L1（6.9%）和 CTLA4（3.0%）。此外，还观察到巨噬细胞相关标志物（例如CD68 和 CSF1R；11-23%）、代谢免疫逃逸标志物（例如ADORA2A 和 IDO1；9-16%）和 T 细胞启动标志物（例如CD40、GITR、ICOS 和 OX40；4-31%）的异常表达。大多数肿瘤（87.1%，88/101）表达了不同的免疫组合，理论上可操作的生物标志物中位数为 6 种（可通过美国食品和药物管理局批准的药物 [标签内或标签外] 或临床开发中的药物进行药理学处理）。TIM-3、VISTA 和 CD68 的过度表达与抗 PD-1/PD-L1 疗法后无进展生存期 (PFS) 缩短显著相关（在 39 名接受治疗的患者中）（所有 P < .01）。总之，癌症免疫周期生物标志物评估在各种实体肿瘤中都是可行的。替代检查点 TIM-3 和 VISTA 以及巨噬细胞相关标志物 CD68 的高表达与抗 PD-1/PD-L1 疗法后 PFS 明显较差相关。大多数患者具有独特而复杂的免疫表达谱，表明需要定制免疫疗法组合。
AB科学
AB Science成立于2001年，是一家临床阶段的公司，该公司设计和开发其自身的治疗分子，并专门研究化学合成的分子，尤其是酪氨酸激酶抑制剂，尤其是酪氨酸激酶抑制剂，这是一类用于细胞内信号通路的药物。ab科学已经开始使用Masitinib进行的一系列临床试验，Masitinib是一种有选择地抑制试剂盒，CSF1R酪氨酸激酶的分子，从而调节了肥大细胞和巨噬细胞的活性，在先天性免疫的前线上，涉及许多神经变性和炎症界面。在神经退行性病理中，例如肌萎缩性侧面硬化症（ALS），多发性硬化症（MS）的进行性形式和阿尔茨海默氏病（AD），动员的是马斯蒂尼尼替尼的抗神经性炎症和神经保护作用。肥大细胞的参与开辟了马斯替尼的另一个适应症，例如懒惰的全身肥大症（MSI），肥大细胞激活综合征（MAS），以及镰状细胞贫血（SCD）。Masitinib在共依替尼和转移的前列腺癌中有资格获得多西他赛的发展。AB科学已经处于非常高级的阶段，因为Masitinib处于III阶段，即注册前的最后阶段，在4个指示，ALS，MS，AD和MSI的渐进形式。此外，该公司基于初始IIB研究，与两名监管机构（加拿大EMA，加拿大EMA，加拿大EMA）进行了有条件的Masitinib注册。AB科学还基于微管破坏稳定分子（MDMS）开发了一个新的血液肿瘤学平台。AB8939目前处于该平台的第一个化合物中，它在AML中的开发中结合了几个优势，即能够克服“多药抗性”的机制，这种能力不通过骨髓过氧化物酶导致的能力，骨髓氧化酶，最终与参考治疗的强大的同义效应，azacitine。
MYC 通过 microRNA 17/20a 调节 CSF1 表达，从而调节骨肉瘤中的肿瘤相关巨噬细胞
引言骨肉瘤 (OS) 是儿童和青少年中最常见且转移性最高的原发性骨肿瘤 (1)。尽管存在广泛的基因组畸变，但 OS 并没有特征性的 DNA 易位或可靶向的突变 (2)。因此，目前尚无针对 OS 的有效分子靶向疗法。然而，许多 OS 患者存在基因定义的体细胞 DNA 拷贝数改变，例如 8q24 染色体增加，约 20% 的 OS 患者有此表现 (3, 4)。8q24 基因座含有已知的致癌基因 c-MYC (MYC)，它直接调节几种对不同细胞功能很重要的蛋白质编码和非编码基因，包括细胞周期调控、蛋白质生物合成、代谢、信号转导、转录和翻译 (5, 6)。已发现 MYC 在超过一半的人类癌症中失调 (7)。 8q24 区域扩增和 MYC 过度表达见于高级别癌前病变和侵袭性肿瘤，并且与不同人类肿瘤类型（包括 OS）的不良预后有关 (8–12)。除了对内在肿瘤细胞生物学的影响之外，MYC 的过度活化还会导致多种癌症的肿瘤免疫微环境 (TME) 发生改变 (13–15)。巨噬细胞是实体瘤（包括 OS）TME 中大量存在的细胞，通过释放独特的生长因子、细胞因子、趋化因子和酶 (16, 17)，在宿主防御、组织修复、凋亡和组织稳态中发挥多功能作用。在成年人中，巨噬细胞在细胞因子巨噬细胞集落刺激因子 1 (M-CSF 或 CSF1) 的帮助下从外周血单核细胞分化。 CSF1 不仅调节单核细胞向巨噬细胞的分化，还通过与其受体 (CSF1R) 相互作用支持单核细胞/巨噬细胞的存活和增殖以及巨噬细胞的运动 (18)。肿瘤内致癌 MYC 在巨噬细胞调节中的作用已被证实。
AACR GENIE 数据库中软组织和骨肉瘤中组织学无关靶点的分析
肉瘤是一类异质性罕见癌症，具有共同的间叶来源。然而，特定亚型的肉瘤具有不同的临床、病理和分子特征，导致对目前批准的标准治疗方法的反应不同，总体预后也各异 ( 1 )。尽管肉瘤种类繁多（目前世界卫生组织 (WHO) 的分类将肉瘤分为约 100 种组织学亚型），但在过去 40 年中，一刀切的治疗方法一直主导着晚期软组织肉瘤 (STS) 的治疗。骨肉瘤的治疗方法类似。尽管化疗最初在总体生存率方面取得了显著进展，但目前仅有传闻中的靶向疗法或免疫疗法被批准用于治疗肉瘤。因此，临床上迫切需要从分子水平上了解这些肿瘤，以“打破天花板”并显著影响这些患者的预后（2、3）。在多样化和罕见的肉瘤群体中，开发个性化、分子信息疗法具有挑战性。因此，目前只有一小部分软组织或骨肉瘤患者能从基因组靶向治疗中受益（4-7）。目前，美国食品药品管理局 (FDA) 批准用于治疗肉瘤的生物标志物靶向疗法很少，包括针对胃肠道间质瘤 (GIST) 的 KIT 和 PDGFRA、腱鞘巨细胞瘤的 CSF1R、上皮样肉瘤的 EZH2、血管周上皮样细胞分化瘤 (PEComa) 的 mTOR 和炎性肌成纤维细胞瘤的 ALK（ 4 , 7 – 10 ）。在过去十年中，随着对多种肿瘤类型致癌分子改变的了解不断加深，以及高效靶向疗法的出现，开启了药物开发的新时代，其特点是与组织学无关、生物标志物驱动的疗法（ 11 ）。在这个新时代，正在开发用于治疗特定分子改变的疗法，无论肿瘤组织来源如何。迄今为止，FDA 已批准六种药物作为组织学不可知论疗法，针对四种不同的分子生物标志物（12-16）。组织学不可知论开发首次被认可为一种新的药物审批监管途径，是因为微卫星不稳定性高 (MSI-H) 表型被认定为抗 PD-1 免疫检查点抑制剂疗效的预测生物标志物。这引发了一系列试验，研究使用 pembrolizumab 治疗来自不同原发来源的 MSI-H 肿瘤患者。初始疗效结果显著；总体缓解率 (ORR) 为 39%，包括具有 15 种不同肿瘤组织学的患者。此外，这种反应的持久性令人印象深刻——78% 的反应在六个月后持续 (17)。这些结果是 FDA 历史上不分组织学批准派姆单抗用于 MSI-H 肿瘤患者的基础。从那时起，派姆单抗的疗效已在更多患者中得到证实。此外，另一种抗 PD-1 药物 dostarlimab-gxly 也已获批用于相同适应症 ( 12 , 14 )。随后，拉罗替尼和恩曲替尼获批用于治疗 NTRK 融合实体瘤，派姆单抗获批用于治疗高肿瘤突变负荷 (TMB-H) 实体瘤，最近，达拉非尼和曲美替尼联合用药获批用于治疗 BRAF V600E 突变实体瘤 ( 13 ,
通过一种新型抑制剂的急性髓样白血病
野生型FLT3（FLT3-WT）激酶在未成熟的造血细胞，胎盘，性腺和大脑中表达。1，它在骨髓中造血干细胞的分化和存活中起着重要作用。2在正常的造血环境中，FLT3主要在CD34阳性细胞中表达，并积分参与早期造血，重建多谱系髓样前体，3和树突状细胞成熟。4,5在急性髓样白血病（AML）中，FLT3激酶（FLT3-ITD）的固定结构域（FLT3-ITD）中的内部串联重复，在不同患者的氨基酸序列中显示出最普遍的FLT3 KINAPES突变和大约30-40％的患者的突变。在临床试验中已经研究了许多FLT3激酶抑制剂，例如Gilteritinib，6个crenolanib，7 Quizartinib 8和Midostaurin，9等。然而，当前大多数FLT3激酶抑制剂无法区分结构上类似的CKIT激酶和FLT3-WT激酶，这可能导致骨髓抑制毒性。10在这里，我们报告了一种新型的FLT3-ITD突变体选择性抑制剂CHMFL-FLT3-362（缩写为化合物362）的疾病，该抑制剂在FLT3-WT和CKIT激酶上都具有高选择性。它还针对FLT3- ITD + AML的临床前模型显示出令人印象深刻的体外和体内效率。我们首先使用Z'-Lyte（Invitrogen）生化测定法使用纯化的FLT3 WT/ITD突变蛋白研究了化合物362对FLT3-ITD和FLT3-WT的活性。结合模式的动力学研究表明，化合物362是ATP竞争性抑制剂（图1C）。数据显示，Com-pound 362（有关化学结构的图1A）在FLT3-ITD和FLT3-WT之间的选择性超过30倍（图1B）。然后，我们用一组工程的BAF3细胞测试了化合物362的抗增生效应，这些效果用不同的FLT3 WT/ITD突变体转化（图1D和在线补充表S1）。有趣的是，化合物表现出对所有ITD突变体的有效抑制活性，其长度不同，范围为6至33个氨基酸，并且对FLT3-WT的选择性达到7至30倍。然而，它对包括FLT3-ITD-G697R/D835（DEL/I/V）/Y824（R/H）的FLT3-ITD的耐药突变体的效力要小得多，以及一级功能性突变，包括包括FLT3-ITD-G697R/D835（R/I/V），包括包括FLT3-ITD/D835-ITD-G697R/D835（del/i/v）/Y824（R/h）。所有这些数据都表明化合物362是FLT3- ITD突变体选择性抑制剂。正如预期的那样，这种选择性在白血病细胞系中被选择性抑制对FLT3-ITD依赖性AML细胞（MV4-11，MOLM-13和MOLM-14）与FLT3 WT WT-WT-wt-wt-表达细胞（U937，cmk，oci-AML-2-2，以及HL-2，以及HL-60）的选择性抑制（MV4-11，MOLM-13和MOLM-14）（MOLM-13和MOLM-14）（MOLM-13和MOLM-14）（MOLM-13和MOLM-14）。为了进一步显示com-pount 362的全元组选择性，我们以1 m的浓度对Dovistx的Kinomescan TM技术进行了检查。结果表明，化合物362具有良好的选择性曲线（S得分35 = 0.02）。除了FLT3外，化合物362还显示出与CKIT，CSF1R，FLT1，VEGFR2，PDGFR2，PDGFRα和PDGFRβ激酶的强大结合（图1E和在线补充表S2）。由于激活的TM是一种基于结合的测定法，并且可能不会真正反映激酶的抑制活性，然后我们与Z'-Lyte