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mRNA编码的持久白介素2恢复CD8 + T细胞新抗原免疫
图1：MHC I类缺乏肿瘤的免疫荒漠化和抗治疗性。（a）CT26或CT26- B2M - / - 肿瘤和免疫组织化学（IHC）T-和NK细胞浸润的纵向动力学在接种后19天对T-和NK细胞浸润进行了分析。比例尺= 50 µm。（B）接种后20天，在CT26或MC38野生型CD8 + T细胞中的PD-1表达。（c）接种19天后19天（CT26：n = 3，MC38：n = 5），在CT26或MC38野生型或B2M - / - 肿瘤组织中的IFNG表达。（d至H）用αPD-1/αCTLA4ICB组合或同种型对照（D），αPD-1，αCTLA4或IR-相关对照mab（e），GP70-nna-nna-facter（αPD-1，αCTLA4），αPD-1/αCTLA4ICB组合或同种型对照组（D），GP70-ENCORNNA-FLPX MRPX MRPX，MRNNA-FLPX，MRNNA-facter（div）（d）（d）（d至h）携带所指定的父母或b2m - / - 肿瘤变异的生存奥沙利铂/5-氟尿嘧啶（OX/5-FU）或媒介物对照（G），局部放射疗法（LRT），剂量为12 Gy或0 Gy作为对照（H）。（i）LRT（H）后9 d中的血液中的GP70抗原特异性CD8 + T细胞（n = 10）。n = 4-5每个时间点（a;左）和代表性IHC染色（a;右）。n = 8（b）。n = 3（CT26）和n = 5（MC38）（c）。这些发现表明MHC I类抗原表现的丢失，由于产生的免疫DES-
o r i g i n a l r e s a r c h靶向结肠癌的靶向治疗，适体式白蛋白纳米颗粒，装有多西他赛
目的：结肠癌的化学疗法需要改善，以减轻与细胞毒性药物相关的严重不良反应（AE）。这项研究的目的是开发一种具有实用应用潜力的新型靶向药物输送系统（TDD）。方法：TDD是通过在白蛋白纳米颗粒（NP）中加载多西他赛（DTX）构建的，这些纳米颗粒（NPS）用核糖素靶向的适体（AS1411）进行了功能化。结果：TDD（APT-NPS-DTX）的平均大小为62 nm，负电荷为-31.2 mV。dtx从白蛋白NP中释放出典型的持续发行轮廓。通过表达核仁素的CT26结肠癌细胞与对照细胞相比，优先摄入适体引导的NP。体外细胞毒性研究表明，APT-NPS-DTX显着增强了CT26结肠癌细胞的杀戮。重要的是，与未靶向的药物递送相比，APT-NPS-DTX治疗sig sig sig sig可提高抗肿瘤功效，并延长了CT26含有小鼠的存活，而不会提高系统性毒性。结论：结果表明APT-NPS-DTX在靶向治疗结肠癌方面具有潜力。关键字：适体，纳米颗粒，结肠癌，针对药物输送系统
原位产生的类似疫苗样的拟南芥用于个性化癌症免疫疗法
图3•EE应激诱发的凋亡操纵癌细胞的免疫原性。（a）PEPA介导的内糖体应力的示意图调节了癌细胞的免疫原性。潮湿，损伤相关的分子模式。（B-E）蛋白质组学分析对用PEPA介导的EE或LY应激处理的CT26细胞释放的蛋白质水平。 （b）释放蛋白质的维恩图。 （c）PEPA EE应激专门引起的生物过程GO的富集。 （d）由PEPA介导的EE和LY应激诱导的释放蛋白的火山图。 （e）热图和pepa ee和pepa ly之间的蛋白质类型的聚类。 n = 3生物学独立的实验。 （f）用pepa ee或pepa ly胁迫处理后CT26细胞的钙网蛋白（CRT）暴露。 （g）与PEPA EE或PEPA LY处理过的CT26-ova细胞共培养后，在BMDC上，Cotimulation因子（CD80和CD86）（CD80和CD86）和OVA抗原（Siinfekl-h-2k b）的过表达。 通过流式细胞仪量化数据，并将其标准化为PBS治疗。 （h）用pepa ee或pepa ly应激处理的CT26- OVA肿瘤中GSDME裂解和caspase-3激活的免疫印迹。 （i）由pepa ee或pepa ly引起的肿瘤组织的免疫原性（TUNEL，CRT暴露和HMGB1释放）的全面成像。 比例尺= 2 mm。 （j，k）在用pepa ee或pepa ly处理后，从CT26-ova肿瘤小鼠收获的淋巴结中的体内DC激活和OVA的表现。 （J）CD80 + CD86 + DC细胞的百分比，n = 5小鼠。（B-E）蛋白质组学分析对用PEPA介导的EE或LY应激处理的CT26细胞释放的蛋白质水平。（b）释放蛋白质的维恩图。（c）PEPA EE应激专门引起的生物过程GO的富集。（d）由PEPA介导的EE和LY应激诱导的释放蛋白的火山图。（e）热图和pepa ee和pepa ly之间的蛋白质类型的聚类。n = 3生物学独立的实验。（f）用pepa ee或pepa ly胁迫处理后CT26细胞的钙网蛋白（CRT）暴露。（g）与PEPA EE或PEPA LY处理过的CT26-ova细胞共培养后，在BMDC上，Cotimulation因子（CD80和CD86）（CD80和CD86）和OVA抗原（Siinfekl-h-2k b）的过表达。通过流式细胞仪量化数据，并将其标准化为PBS治疗。（h）用pepa ee或pepa ly应激处理的CT26- OVA肿瘤中GSDME裂解和caspase-3激活的免疫印迹。（i）由pepa ee或pepa ly引起的肿瘤组织的免疫原性（TUNEL，CRT暴露和HMGB1释放）的全面成像。比例尺= 2 mm。（j，k）在用pepa ee或pepa ly处理后，从CT26-ova肿瘤小鼠收获的淋巴结中的体内DC激活和OVA的表现。（J）CD80 + CD86 + DC细胞的百分比，n = 5小鼠。（k）抗原阳性DC中的siinfekl显示，n = 4小鼠。（l）在不同治疗后（n = 5小鼠）后CT26-ova肿瘤轴承小鼠中的特定细胞杀死研究。（M）在用CT26细胞重新收集CT26肿瘤的PEPA EE或PEPA LY治疗的含有肿瘤的小鼠中。n = 6鼠；对数秩测试； wt- pepa ee与wt- pepa ly的p = 0.0061。所有数据均表示为平均值±S.D.，所有测量（N）在生物学上都是独立的。
原创研究利用适体引导的霍利迪连接体靶向治疗结肠癌，该连接体载有阿霉素
目的：化疗是晚期结肠癌的主要治疗方法，但其疗效往往受到严重毒性的限制。以选择性药物输送系统 (SDDS) 形式的靶向治疗是减少副作用的重要策略。在这里，我们旨在设计一种具有实际应用潜力的新型 SDDS，使用生物相容性组件和可扩展的生产工艺，将阿霉素 (Dox) 靶向输送到结肠癌细胞。方法：SDDS 由自组装 DNA 纳米十字架 (Holliday 连接或 HJ) 制成，该十字架由四个 AS1411 适体 (Apt-HJ) 功能化并装载 Dox。结果：Apt-HJ 的平均尺寸为 12.45 nm，zeta 电位为 − 11.6 mV。与单价 AS1411 适体相比，四价 Apt-HJ 显示出与靶癌细胞 (CT26) 更强的结合。将 Dox 插入 Apt-HJ 的 DNA 结构中形成 Apt-HJ 与阿霉素的复合物 (Apt-HJ-Dox)，每个复合物携带约 17 个 Dox 分子。共聚焦显微镜显示，Apt-HJ-Dox 选择性地将 Dox 递送到 CT26 结肠癌细胞中，但不递送到对照细胞中。此外，Apt-HJ-Dox 在体外实现了对 CT26 癌细胞的靶向杀伤，并减少了对对照细胞的损伤。重要的是，与游离 Dox 相比，Apt-HJ-Dox 显著增强了体内抗肿瘤效果，而不会增加副作用。结论：这些结果表明 Apt-HJ-Dox 在结肠癌的靶向治疗中具有应用潜力。关键词：结肠癌，靶向治疗，适体，霍利迪连接体，阿霉素
原位产生的类似疫苗样的拟南芥用于个性化癌症免疫疗法
图3•EE应激诱发的凋亡操纵癌细胞的免疫原性。（a）PEPA介导的内糖体应力的示意图调节了癌细胞的免疫原性。潮湿，损伤相关的分子模式。（B-E）蛋白质组学分析对用PEPA介导的EE或LY应激处理的CT26细胞释放的蛋白质水平。 （b）释放蛋白质的维恩图。 （c）PEPA EE应激专门引起的生物过程GO的富集。 （d）由PEPA介导的EE和LY应激诱导的释放蛋白的火山图。 （e）热图和pepa ee和pepa ly之间的蛋白质类型的聚类。 n = 3生物学独立的实验。 （f）用pepa ee或pepa ly胁迫处理后CT26细胞的钙网蛋白（CRT）暴露。 （g）与PEPA EE或PEPA LY处理过的CT26-ova细胞共培养后，在BMDC上，Cotimulation因子（CD80和CD86）（CD80和CD86）和OVA抗原（Siinfekl-h-2k b）的过表达。 通过流式细胞仪量化数据，并将其标准化为PBS治疗。 （h）用pepa ee或pepa ly应激处理的CT26- OVA肿瘤中GSDME裂解和caspase-3激活的免疫印迹。 （i）由pepa ee或pepa ly引起的肿瘤组织的免疫原性（TUNEL，CRT暴露和HMGB1释放）的全面成像。 比例尺= 2 mm。 （j，k）在用pepa ee或pepa ly处理后，从CT26-ova肿瘤小鼠收获的淋巴结中的体内DC激活和OVA的表现。 （J）CD80 + CD86 + DC细胞的百分比，n = 5小鼠。（B-E）蛋白质组学分析对用PEPA介导的EE或LY应激处理的CT26细胞释放的蛋白质水平。（b）释放蛋白质的维恩图。（c）PEPA EE应激专门引起的生物过程GO的富集。（d）由PEPA介导的EE和LY应激诱导的释放蛋白的火山图。（e）热图和pepa ee和pepa ly之间的蛋白质类型的聚类。n = 3生物学独立的实验。（f）用pepa ee或pepa ly胁迫处理后CT26细胞的钙网蛋白（CRT）暴露。（g）与PEPA EE或PEPA LY处理过的CT26-ova细胞共培养后，在BMDC上，Cotimulation因子（CD80和CD86）（CD80和CD86）和OVA抗原（Siinfekl-h-2k b）的过表达。通过流式细胞仪量化数据，并将其标准化为PBS治疗。（h）用pepa ee或pepa ly应激处理的CT26- OVA肿瘤中GSDME裂解和caspase-3激活的免疫印迹。（i）由pepa ee或pepa ly引起的肿瘤组织的免疫原性（TUNEL，CRT暴露和HMGB1释放）的全面成像。比例尺= 2 mm。（j，k）在用pepa ee或pepa ly处理后，从CT26-ova肿瘤小鼠收获的淋巴结中的体内DC激活和OVA的表现。（J）CD80 + CD86 + DC细胞的百分比，n = 5小鼠。（k）抗原阳性DC中的siinfekl显示，n = 4小鼠。（l）在不同治疗后（n = 5小鼠）后CT26-ova肿瘤轴承小鼠中的特定细胞杀死研究。（M）在用CT26细胞重新收集CT26肿瘤的PEPA EE或PEPA LY治疗的含有肿瘤的小鼠中。n = 6鼠；对数秩测试； wt- pepa ee与wt- pepa ly的p = 0.0061。所有数据均表示为平均值±S.D.，所有测量（N）在生物学上都是独立的。
奥沙利铂释放铂（IV）的白蛋白靶向...
图 1 CT26 细胞中白蛋白摄取的特征。（A）将细胞与 FITC 标记的白蛋白一起孵育。通过流式细胞术测定 FITC 阳性细胞（散点图，R2）和平均 FITC 荧光强度（条形图）（ex/em：488/530 nm，荧光强度标准化为自发荧光对照）。（B）通过流式细胞术测定内吞抑制剂 M b CD、CHP 和 EIPA（1 小时预处理）对 3 小时后 FITC 标记白蛋白摄取的影响。（A）和（B）中的值是三个独立实验的平均值 SD。通过单因素方差分析和 Dunnett 多重比较检验检验统计学显着性（* p < 0.05，** p < 0.01 和 *** p < 0.001）。 (C) 通过共聚焦显微镜验证了 FITC 标记白蛋白 (绿色) 的摄取和三种内吞抑制剂的影响。细胞核 (蓝色) 和膜 (红色) 分别用 DAPI 和 WGA 共染色。图像显示所有三个通道的叠加。 (D) 未经治疗的小鼠的 sc CT26 肿瘤中白蛋白含量的免疫组织化学分析 (用 20 和 63 物镜进行的显微镜检查)。细胞核和白蛋白分别用苏木精 (紫色) 和 3,3 0 -二氨基联苯胺 (棕色) 显影。 (E) 用 16.5 mg kg 1 荧光素标记的马来酰亚胺 (绿色) 治疗 CT26 小鼠。30 分钟和 5 小时后收获肿瘤，然后对细胞核 (DAPI，蓝色) 和血管 (内粘蛋白，红色) 进行免疫荧光染色。使用 40 倍物镜通过荧光显微镜进行评估。图像显示所有三个通道的叠加。使用 Definiens 软件计算每平方毫米的荧光强度（左图中的条形图）。荧光强度值以两个不同肿瘤样本的平均值 SD 表示。
副细胞动物的蒸馏膜衍生的外膜...
目的：鉴于细菌外膜囊泡（OMV）的有效免疫刺激作用以及副胶束滴虫剂（PD）的显着抗癌特性（PD），该研究旨在阐明PD衍生的OMVS（PD -OMVS）（PD -OMVS）（PD -OMVS）对抗结肠癌的作用和潜在机制。方法：这项研究将PD培养物隔离和纯化的PD -OMV并评估了它们的特征。在体外研究了PD -OMV对CT26细胞摄取，增殖和侵袭的影响。在体内，使用CT26结肠肿瘤模型来研究PD -OMV的抗颜色肿瘤效应和潜在的机制。最后，我们评估了PD -OMV的生物安全。结果：纯化的PD -OMV具有均匀的杯形结构，平均大小为165.5 nm，ZETA电位约为-9.56 mV，其蛋白质与与免疫和凋亡有关的途径有关。体外实验表明，CT26细胞将PD -OMV内化，从而显着降低其增殖和侵袭能力。进一步的体内研究证实了肿瘤组织中PD -OMV的积累，这显着抑制了结肠肿瘤的生长。从机械上讲，Pd -OMVS增加了CXCL10的表达，促进CD8 + T细胞浸润到肿瘤组织中，并表达促炎性因子TNF-α，IL-1β和IL-6。值得注意的是，PD -OMVS表现出高水平的生物安全。这表明PD -OMV可以作为一种新型的纳米级有效免疫刺激剂开发，具有在肿瘤免疫疗法中施用的巨大潜力。结论：本文阐明了PD -OMV可以通过上调趋化因子CXCL10的表达来发挥明显的抗细性肿瘤作用，从而将CD8 + T细胞的浸润增加到肿瘤中并增强抗肿瘤免疫反应。以及开发为一种新型的纳米递送载体，以与其他抗肿瘤药物结合使用。关键字：副细胞曲盘，外膜囊泡，结肠肿瘤，CXCL10，CD8 + T细胞
使用钙网蛋白诱导纳米粒子克服对免疫检查点抑制剂治疗的抗性
摘要：纳米颗粒（NPS）具有将不良免疫原性肿瘤转化为含有的“热”靶标的能力。在这项研究中，我们研究了表达钙网固定蛋白的基于脂质体的纳米颗粒（CRT-NP）的潜力，以恢复CT26结肠肿瘤中对抗CTLA4免疫检查点抑制剂（ICI）的敏感性。我们发现，具有大约300 nm的流体动力直径的CRT-NP，在CT-26细胞中以剂量依赖的方式在CT-26细胞中诱导的免疫细胞死亡（ICD）约为+20 mV诱导的ZETA电位。与未处理的对照组相比，在CT26异种移植肿瘤的小鼠模型中，CRT-NP和ICI单一疗法都导致肿瘤生长中等减少。然而，与未经治疗的小鼠相比，CRT-NP和抗CTLA4 ICI的联合疗法导致肿瘤生长速率（> 70％）显着抑制。这种组合疗法还重塑了肿瘤微环境（TME），从而达到了抗原呈递细胞（APC）的效果增加（例如树突状细胞和M1巨噬细胞），以及表达粒疗法B的大量T细胞，表达粒状B和CD4+ Foxp3的群体中的大量。我们的发现表明CRT-NP可以有效地逆转小鼠中对抗CTLA4 ICI治疗的免疫抗性，从而改善小鼠模型中的免疫治疗结果。
CBX-12 (alphalex
目的：确定与未结合的依沙替康相比，TOP1 抑制剂依沙替康与 pH 敏感肽 (CBX-12) 联合对肿瘤进行抗原非依赖性靶向治疗是否能产生更好的免疫疗法协同作用。材料和方法：通过 FACS 和 ELISA 测定进行体外和离体功能测定。在同源 CT26 模型中评估体内疗效。结果：CBX-12 与抗 PD-1 或抗 CTLA4 联合使用可延迟肿瘤生长和完全缓解，治愈动物表现出长期抗肿瘤免疫力。CBX-12 刺激 MHC 1 和 PD-L1 的表达，是免疫原性细胞死亡的诱导剂，产生对肿瘤细胞的长期免疫识别并产生抗肿瘤免疫力。结论：作者的数据为在临床试验中探索与 CBX-12 联合使用免疫疗法提供了理论依据。
改造大肠杆菌 Nissle 1917，用于递送生物活性 IL-2，用于癌症免疫治疗
在本研究中，我们对具有生物活性的 IL-2 进行了分步优化，以便使用大肠杆菌 Nissle 1917 进行递送。菌株工程与体外细胞测定相结合，以测量微生物产生的 IL-2 (mi-IL2) 的生物活性。接下来，我们使用 3D 肿瘤球体模型评估了 mi-IL2 的免疫调节潜力，该模型显示 mi-IL2 对免疫细胞活化具有很强的影响。最后，我们在小鼠 CT26 肿瘤模型中评估了工程菌株的抗癌特性。将工程菌株静脉注射并选择性地定植于肿瘤中。治疗耐受性良好，接受治疗的小鼠的肿瘤生长率略有降低，肿瘤中的 IL-2 水平显着升高。这项工作为有兴趣将大肠杆菌 Nissle 工程化为一种新型抗癌微生物疗法的研究人员展示了一种工作流程。