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Tigit-CD226-PVR轴：癌症免疫疗法的免疫检查点阻滞靶向抗体药物偶联物的抗中皮素会诱导癌症的抗肿瘤，并在癌症的小鼠模型中点燃抗肿瘤免疫力
抽象的背景新兴证据表明，化学疗法诱导的细胞死亡的机制可能会影响癌症患者的抗肿瘤免疫反应。与免疫学上无声的凋亡不同，凋亡是一种裂解和炎症形式的程序性细胞死亡，其特征是细胞膜中的孔形成和促炎性因子的释放。Gasdermin E（GSDME）最近通过某些化学治疗剂裂解GSDME后引起了人们的关注。这项研究研究了乳腺癌和结肠癌小鼠模型中，间皮素靶向抗体共轭物（ADC）的免疫调节作用。方法在EMT6乳腺癌和CT26结肠癌合成小鼠模型中研究了ADC的抗肿瘤作用。使用流式细胞仪分析ADC的免疫调节作用通过分析肿瘤浸润的免疫细胞。ADC作用机理。最后，在表达GSDME的肿瘤以及GSDME溶解的肿瘤中评估了ADC和FMS样酪氨酸激酶3配体（FLT3L）联合疗法的抗肿瘤作用。结果数据表明，ADC控制肿瘤的生长和刺激抗癌免疫反应。对作用机理的研究表明，微管，ADC的细胞毒性有效载荷，诱导GSDME的裂解以及诱发GSDME表达细胞中的凋亡细胞死亡。使用GSDME KO，我们表明GSDME表达对于ADC作为单一疗法的有效性至关重要。将ADC与FLT3L（一种细胞因子）结合在一起，该细胞因子在淋巴样和非淋巴组织中都扩展了树突状细胞，恢复了对GSDME KO肿瘤的控制。结论在一起，这些结果首次表明微管蛋白和含有ADC的微管蛋白会引起凋亡，并且这种烈性细胞死亡对于抗肿瘤的免疫和治疗反应至关重要。
深入了解口服两亲性环糊精纳米粒子
摘要 结直肠癌 (CRC) 是全球第三大最常见的癌症类型，在癌症相关死亡人数中排名第二。就目前的治疗方法而言，尚未提出一种明确、安全且有效的 CRC 治疗方法。然而，新的药物输送系统在这一领域显示出良好的前景。基于两亲性环糊精的纳米载体是一种创新且有趣的制剂方法，可通过口服给药靶向结肠。在我们之前的研究中，旨在对结肠肿瘤进行口服化疗，并通过配方开发研究、粘蛋白相互作用、粘液渗透、细胞毒性和二维细胞培养中的渗透性，以及在早期和晚期结肠癌模型中的体内抗肿瘤和抗转移功效以及单剂量口服给药后的生物分布获得了有希望的结果。本研究旨在进一步阐明口服喜树碱 (CPT) 负载两亲性环糊精纳米粒子在局部治疗结直肠肿瘤方面的药物释放行为和在三维肿瘤模型中的功效，以预测不同纳米载体的体内功效。主要目的是在配方开发与体外阶段和动物研究之间架起一座桥梁。在这种情况下，CPT 负载的聚阳离子-β-环糊精纳米粒子分别导致小鼠和人类 CT26 和 HT29 结肠癌球体肿瘤细胞活力降低。此外，首次通过释放动力学模型对释放曲线（新型药物输送系统中关键质量参数之一）进行了数学研究。总体研究结果表明，通过带正电荷的聚-β-CD-C6 纳米粒子将抗癌药物（如 CPT）口服靶向至结肠肿瘤以实现局部和/或全身疗效的策略是一种很有前途的方法。
用于开发卵巢癌联合疗法的基因定义的同基因类器官平台
靶向疗法和免疫疗法并行开发，通常使用不同的实验系统。即使在今天，靶向药物通常也会针对癌细胞系/细胞来源的异种移植 (CDX)、患者来源的异种移植 (PDX) 和/或最近的人类肿瘤球体/类器官进行测试。这些模型的优势包括其人类起源、相关的突变/表观遗传事件以及保留一定程度的肿瘤异质性。然而，这样的系统无法评估抗肿瘤免疫反应。PDX 已在“人源化”小鼠中建立，但约 30% 的人/小鼠生长因子、细胞因子和趋化因子无法与其他物种中的同源受体相互作用，从而对“人源化”施加了内在限制 (Walsh 等人，2017)。相比之下，免疫疗法主要针对同源小鼠肿瘤进行测试 (Mosely 等人，2017)。这些模型（例如 B16、CT26 和 MC38）主要由致癌物引起，来源于未知、无关或并非最相关的细胞，并且通常缺乏相应人类疾病中发现的关键致病突变。一些靶向药物/免疫疗法已在基因工程小鼠模型（GEMM）中进行了评估，这些模型旨在携带与疾病相关的基因异常并具有完整的免疫系统（Kersten et al., 2017）。通常，对于给定的恶性肿瘤仅会产生少数突变组合，这限制了可分析的人类疾病的多样性。大多数 GEMM 还会同时将癌症相关缺陷引入目标组织的所有上皮细胞。相比之下，现实世界的肿瘤以克隆方式起始，并在以正常细胞为主的海洋中扩增和进展。已经生成了一系列可移植的 GEMM 衍生黑色素瘤模型（Yum/Yummer）（Meeth 等，2016），但这些都是基于相同的躯干突变，具有有限的遗传多样性。
通过组合αCTLA-4和αPD-1阻滞剂的组合克服对具有高肿瘤诱导的中性粒细胞水平的MMR缺陷肿瘤αPD-1的抗性
抽象背景临床研究突出了抗编程死亡1（αPD-1）单克隆抗体在DNA不匹配修复缺陷型（MMRD）肿瘤患者中的功效。但是，MMRD癌对αPD-1治疗的反应性是高度异质的，并且这种可变性的起源尚未完全了解。方法4T1和CT26小鼠肿瘤细胞系被MMRD基因MSH2灭活，从而导致细胞串行传递后大量突变积累。插入/缺失事件和突变载荷通过整个外显子组测序评估。用高度突变的MMRD肿瘤或亲本肿瘤的小鼠用αPD-1处理，并监测肿瘤体积。通过流式细胞仪，在肿瘤微环境和血液中动态评估了免疫细胞类型的丰度。中性粒细胞，并用αCD25或抗胞毒性T淋巴细胞 - 相关蛋白4（αCTLA-4）抗体减少调节T（Treg）细胞群。回顾性地鉴定出接受了免疫检查点封锁治疗的MMRD肿瘤患者，并评估了中性粒细胞淋巴细胞比率（NLR）并检查与临床益处的相关性。通过概括了不同小鼠肿瘤模型中的错配修复缺乏的结果，我们揭示了循环肿瘤诱导的嗜中性粒细胞（TIN）升高的超充血MMRD肿瘤阻碍对αPD-1单一疗法的反应。重要的是，使用αLY-6G抗体耗尽TIN可减少Treg细胞并恢复αPD-1响应。结论锡在MMRD肿瘤中违反αPD-1的功效。相反，通过αCD25或αCTLA-4抗体靶向TREG细胞有限的外围锡积累，并在αPD-1耐药的MMRD肿瘤中引起反应，从而突出了TIN和TREG细胞之间的串扰。因此，αPD-1+αCTLA-4组合克服了含有MMRD肿瘤的小鼠中对αPD-1的抗抗性。最后，在人类（高卫星不稳定性）/ MMRD肿瘤的队列中，我们发现NLR比的早期治疗变化可能会预测对αPD-1治疗的耐药性。由于αCTLA-4可能限制锡的积累，因此αPD-
锌（II）和铂（II）磺酰基取代酞菁的合成、光表征和在先进细胞和动物模型上的临床前研究，用于增强血管靶向光动力疗法
摘要：合成了两种四边缘取代有叔丁基磺酰基并与锌（II）或铂（II）离子配位的酞菁衍生物，并随后研究了它们的光学和光化学性质，以及在细胞、组织工程和动物模型中的生物活性。我们的研究表明，这两种合成的酞菁都是活性氧 (ROS) 的有效生成器。PtSO 2 t Bu 表现出出色的生成单线态氧的能力（Φ Δ = 0.87 − 0.99），而 ZnSO 2 t Bu 除了 1 O 2 之外（Φ Δ = 0.45 − 0.48）还能有效生成其他 ROS，尤其是· OH。考虑到未来的生物医学应用，还确定了测试的酞菁对生物膜的亲和力（分配系数；log P ow ）及其与血清白蛋白的主要相互作用。为了方便生物给药，我们利用 Pluronic 三嵌段共聚物开发了这些酞菁的水分散性配方，以防止自聚集并改善其向癌细胞和组织的输送。结果表明，当酞菁被掺入可定制的聚合物胶束中时，细胞摄取和光毒性显著增加。此外，在 hiPSC 递送的类器官和携带 CT26 肿瘤的 BALB/c 小鼠中研究了封装酞菁在体内分布的改善和光动力学功效。这两种光敏剂都表现出很强的抗肿瘤活性。值得注意的是，血管靶向光动力疗法 (V-PDT) 导致 84% 的 ZnSO 2 t Bu 治疗小鼠和 100% 的 PtSO 2 t Bu 治疗小鼠的肿瘤完全消除，并且治疗后长达五个月内迄今未观察到复发。对于 PtSO 2 t Bu 而言，效果明显更强，可提供更广泛的光剂量范围，以实现有效的 PDT。关键词：高级细胞模型、抗癌活性、类器官、光动力疗法 (PDT)、酞菁、活性氧 (ROS)、血管靶向光动力疗法 (V-PDT) ■ 简介
通过顺序靶向 PI3Kδ 和 LAG3 增强抗肿瘤免疫力
摘要 背景 尽管取得了惊人的成功，但旨在提高癌症特异性 T 细胞反应的免疫疗法在大多数癌症患者中并不成功。通过抑制 PI3K δ 信号酶来灭活调节性 T 细胞 (Treg) 在肿瘤免疫的临床前模型中已显示出良好的前景，目前正在实体瘤的早期临床试验中进行测试。方法 每天给患有 4T1 乳腺肿瘤的小鼠口服 PI3K δ 抑制剂 (PI-3065)，并在肿瘤微环境中分析肿瘤的生长、存活率和 T 细胞浸润。第二种治疗方案包括 PI3K δ 抑制剂和抗 LAG3 抗体，10 天后依次给药。结果 与在使用其他药物进行的人体免疫治疗试验中观察到的那样，通过 PI3K δ 阻断进行免疫调节导致 4T1 肿瘤消退和未消退小鼠。退化者的肿瘤浸润 T 细胞比非退化者的代谢更健全，抗原特异性 CD8 + T 细胞、T 细胞因子 1 (TCF1) + T 细胞和 CD69 − T 细胞显著富集，与诱导持续的肿瘤特异性 T 细胞反应相一致。与未治疗的肿瘤相比，退化者和未退化肿瘤中的 Treg 数量均显著减少。然而，与退化和未治疗肿瘤中的 Treg 相比，非退化肿瘤中剩余的 Treg 显著富集了表达共抑制受体 LAG3 的细胞。这种显著的差异促使我们依次阻断 PI3K δ 和 LAG3。这种组合使所有小鼠的治疗都获得成功，证明了 LAG3 在 PI3K δ 抑制疗法下肿瘤不退化中的作用重要性。使用其他癌细胞系（即 MC38 和 CT26）进行的后续研究表明，对 PI3K δ 抑制的部分初始反应是抗 LAG3 抗体获得连续治疗益处的必要先决条件。结论这些数据表明 LAG3 是成功实现 PI3K δ 靶向免疫疗法的关键瓶颈，并为在未来的临床研究中结合使用 PI3K δ /LAG3 阻断提供了理论依据。
低流行肿瘤的重生 - 特异性CD8+ T细胞...
抽象背景CD8 + T细胞是具有不同表型功能的高度多样化的细胞群，可以影响免疫疗法的结果。进一步见解自然引起的肿瘤特异性T细胞的CD8 +特异性和TCR亲和力的作用，其中同一肿瘤中同一肽型组成性复合物（PMHC）在同一肿瘤中识别相同的肽型组合组织兼容性的T细胞都至关重要。方法CT26模型在皮下肿瘤植入后第3、6和9天用抗PD-1处理，在早期肿瘤发育期间产生可变反应。四聚体染色，以确定针对肿瘤特异性表位GSW11的CD8 + T细胞的频率和亲和力，并通过四聚体竞争测定法进行了证实。使用流式细胞术和大量RNA-SEQ进行高自发和低自发GSW11特异性CD8 + T细胞的功能表征。进行体外细胞毒性测定和体内过继转移实验，以确定高潮种群的细胞毒性。抗PD-1的结果治疗成功与低自发（TET LO）GSW11-特异性CD8 + T细胞的优先扩展与VβTCR表达clonotypes有关。高自发性T细胞（TET HI）（如果存在）仅在PD-1难治性肿瘤中发现。tet lo表现出了以TCF-1和T-bet较高表达为标志的前体T型或祖细胞T细胞表型，而耗尽标记CD39，PD-1和EOMES的表达较低，而TET HI细胞则耗尽了TET HI。转录组学分析显示，与TET HI相比，在回归和进展的肿瘤中发现的TET LO中发现了与TCR信号，细胞毒性和氧化磷酸化相关的途径，而与DNA损伤，凋亡，凋亡和自噬相关的基因被下调。体外研究表明，TET LO表现出比TET HI更高的细胞毒性。TET LO的产物转移比TET HI表现出更有效的肿瘤控制，并且当将TET LO与两剂抗PD-1结合使用时，可以实现治疗反应。靶向较低的对PMHC亲和力新皮上的较低亲和力的T细胞反应的结论显示了改善PD-1免疫疗法的潜力。未来的干预措施可能会考虑通过疫苗接种或收养转移来扩大低潮人群。
P001 肠道微生物组-前列腺肿瘤串扰是……
P001 肠道微生物组-前列腺肿瘤串扰受膳食多不饱和脂肪酸的调节。Jalal Laaraj，加拿大魁北克省魁北克大学拉瓦尔分校肿瘤轴研究中心泌尿肿瘤实验实验室，加拿大魁北克省。P002，PR03 免疫反应性癌症类器官模型用于检查微生物组代谢物对免疫检查点阻断功效的影响。Ethan Shelkey，美国北卡罗来纳州温斯顿塞勒姆维克森林艺术与科学研究生院。P003 一种由刺激和半抗原化肿瘤细胞组成的新型疫苗在移植了小鼠结肠腺癌 CT26 细胞的 Balbc 小鼠中的疗效结果。Céline Gongora，法国蒙彼利埃癌症研究所。 P004，PR04 CRISPR 介导的 CAR T 细胞中 PTPN2 缺失可增强抗肿瘤功效。Xin Du，Peter MacCallum 癌症中心，澳大利亚维多利亚州墨尔本。P005 GEN-011：一种针对新抗原的外周血衍生 T 细胞疗法，具有广泛的新抗原特异性和高 T 细胞纯度，同时避免了促肿瘤 T 细胞。Jessica B. Flechtner，Genocea Biosciences，美国马萨诸塞州剑桥。P006 IL-12 和 SARS-Cov-2 刺突质粒的肿瘤内电穿孔可驱动协调的疫苗反应并引发强大的抗肿瘤免疫力。Mia Han，OncoSec Medical Incorporated，美国加利福尼亚州圣地亚哥。P007，PR07 静止的癌细胞通过形成免疫抑制微环境形成免疫疗法抗性储存库。Judith Agudo，Dana-Farber 癌症研究所，美国马萨诸塞州波士顿。 P008 卡介苗给药途径对非肌层浸润性膀胱癌小鼠模型中肿瘤免疫微环境的影响。Aline Atallah，加拿大安大略省金斯顿皇后大学。P009 结直肠癌皮下小鼠模型中巨噬细胞募集与新血管形成的免疫调节之间的相关性。Shelby N. Bess，美国阿肯色州费耶特维尔阿肯色大学。P010 抗原优势等级塑造肿瘤中的 CD8 T 细胞表型和免疫治疗反应。Megan L. Burger，美国马萨诸塞州剑桥 David H. Koch 综合癌症研究所。P011 HPV+ 口咽癌临床前模型中与抗 PD-1 耐药性相关的 B 细胞亚群。 Stephanie M. Dorta-Estremera，波多黎各大学医学科学院，波多黎各圣胡安。P012 研究白细胞介素 34 依赖性调节肾癌肿瘤微环境。Andrea Emanuelli，波尔多大学 - INSERM U1029，法国波尔多。