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新西兰数据表 1 产品名称
不良反应的处理可能需要中断、调整剂量或停用 LENVIMA。对于被认为与 LENVIMA 相关的毒性，表 1 中包含了有关剂量管理的一般建议，表 2 中包含了具体的每日剂量调整。当将 LENVIMA 与 pembrolizumab 联合用于治疗 RCC 或 EC 时，对于被认为与两种药物都相关的毒性，应中断一种或两种药物的使用，并酌情减少剂量或停用 LENVIMA。根据 pembrolizumab 产品信息中的说明，暂停或停用 pembrolizumab。不建议减少 pembrolizumab 的剂量。当将 LENVIMA 与依维莫司联合用于治疗肾细胞癌时，对于被认为与两种药物都相关的毒性，应先减少 LENVIMA，然后再减少依维莫司。对于被认为与依维莫司相关的毒性，应中断依维莫司治疗、减少为隔日给药或停止使用依维莫司（有关具体不良反应的建议，请参阅依维莫司 PI）。在中断或减少任何 LENVIMA 治疗剂量之前，应优化恶心、呕吐和腹泻的医学管理，以降低脱水和肾衰竭的风险（请参阅第 4.4 节特殊警告和使用注意事项，肾衰竭和功能障碍）。表 1 不良反应的剂量调整不良反应 CTCAE 等级 a 行动剂量减少并恢复 LENVIMA
BGB-11417（BCL-2抑制剂）单药治疗或与Zanubrutinib在非霍奇金淋巴瘤或Waldenström-crocoglobobolinemia患者中
AE，不利事件；所有，急性淋巴细胞白血病； Alt，丙氨酸转氨酶； AML，急性髓样白血病； AST，天冬氨酸氨基转移酶； BCl2，B细胞淋巴瘤2;出价，每天两次； BTK，布鲁顿酪氨酸激酶； CLL，慢性淋巴细胞性白血病； CMV，巨细胞病毒； CR，完全响应； CTCAE，不良事件的常见术语标准； D，白天； DLBCL，扩散的大B细胞淋巴瘤； DLT，剂量限制性毒性； ECOG PS，东方合作肿瘤学组绩效状况； FL，卵泡淋巴瘤； GGT，γ-谷氨基转移酶； G -CSF，粒细胞菌落刺激因子；胃肠道，胃肠道； IC，抑制浓度； MCL，地幔细胞淋巴瘤； MTD，最小耐受剂量； MZL，边缘区淋巴瘤； NE，无法评估； NHL，非Hodgkin淋巴瘤； PD，进行性疾病； PFS，无进展生存； PK，药代动力学； PR，部分反应； QD，每天； RP2D，建议的2期剂量； r/r，复发/难治； SD，稳定疾病； SLL，小淋巴细胞淋巴瘤； SMC，安全监测委员会； SPD，直径的乘积之和； t 1/2，半个生物； TFL，转化为fl； TBD，待定； TLS，肿瘤裂解综合征；最大时间，最长时间； TN，幼稚治疗； tnhl，变成了NHL； W，周； WM，Waldenström巨球素血症； Zanu，Zanubrutinib。
临床审查备忘录，2020 年 7 月 23 日 - TECARTUS
AE 不良事件 AESI 特别关注的不良事件 Allo 同种异体 ALT 丙氨酸氨基转移酶 AR 不良反应 AST 天冬氨酸氨基转移酶 Auto 自体 BLA 生物制品许可申请 BOR 最佳客观反应 CAR 嵌合抗原受体 CBER 生物制品评估与研究中心 CMC 化学、制造和控制 CI 置信区间 CNS 中枢神经系统 CR 完全缓解 CRS 细胞因子释放综合征 CSF 脑脊液 CSR 临床研究报告 CT 计算机断层扫描 CTCAE 不良事件常用术语标准 dL 分升 DLT 剂量限制性毒性 DOR 反应持续时间 eCTD 电子通用技术文档 ECOG 东部肿瘤协作组 EEG 脑电图 EQ-5D 欧洲生活质量 5 维度 ETASU 确保安全使用的要素 FAS 全分析集 FDA 美国食品药品监督管理局 GCP 药物临床试验管理规范 HBV 乙型肝炎病毒 HCV 丙型肝炎病毒 HIV 人类免疫缺陷病毒 HLH噬血细胞性淋巴组织细胞增生症 HSCT 造血干细胞移植 IAS 推理分析集 IND 研究性新药申请 IP 研究产品 IPI 国际预后指数 ISS 安全性综合摘要 IQR 四分位距 IRC 独立审查委员会 IR 信息请求 IV 静脉注射；静脉内 IWG 国际工作组 LTFU 长期随访 MAS 巨噬细胞活化综合征
治疗原发性中枢神经系统淋巴瘤（...
皮肤病学毒性是免疫检查点抑制剂（ICI）治疗的最常见免疫相关事件（IRAE）之一。大胆的雌雄同体（BP）是这些药物很难确定的罕见而严重的并发症，因为其初始症状可能与轻度的皮肤病变无法区分。本文介绍了一名68岁患者的病例，该患者在接受一种ICI疗法pembrolizumab后出现了BP，用于晚期非小细胞肺癌（NSCLC）。经过大约7个月的治疗后，不良事件的常见术语标准（CTCAE）的3级皮肤毒性以皮疹和瘙痒的形式发生。pembrolizumab，并引入泼尼松和抗组胺药。当皮肤毒性提高到1级时，恢复pembrolizumab并将泼尼松的剂量保持在10 mg。 3个月后3个月的皮肤毒性症状复发后，免疫疗法停止了3个月。当患者发育出充满清晰液体的水泡时，皮肤科医生怀疑pembrolizumab诱导的大胆pemphigoid。大胆的雌雄同体。使用类固醇治疗和甲氨蝶呤后，患者的皮肤状况得到了改善，癌症过程稳定了一年多。pembrolizumab治疗终止大约4个月后，观察到癌症的进展和患者一般状况的恶化。本文还讨论了ICIS诱导的BP的关键方面，尤其是在转移性NSCLC的一线治疗中Pembrolizumab诱导的BP。早期诊断皮肤病变和开始适当的治疗可能会导致患者的预后更好，并防止免疫疗法中断。早期诊断皮肤病变和开始适当的治疗可能会导致患者的预后更好，并防止免疫疗法中断。
头和颈癌患者中顺铂的暴露效应关系的机器学习探索
摘要：背景：顺铂是治疗头颈癌的关键药物，个性化剂量应有助于保存最佳的毒性 - 耐耐性比。方法：我们分析了80例头颈癌的成年患者的暴露效应关系，并用标准的基于顺铂的治疗方案治疗，该治疗方案为三小时输注。使用贝叶斯方法鉴定出顺铂的个体药代动力学（PK）参数。肾脏毒性和耳毒性被认为是典型的顺铂相关毒性。效率。测试了多达9种不同的机器学习算法，以解读与顺铂的暴露效应关系。结果：广义线性模型是最佳算法，精度为0.71，召回0.55，精度为0.75。在暴露的各种指标中（即最大浓度（CMAX），面积曲线（AUC），低谷水平），CMAX，包括2.4至4.1 µ g/ml的范围，是最好的范围。在比较了20名新患者中的导致的，模型的剂量与标准剂量时，我们的策略将导致患者的剂量减少，这些患者最终证明患有严重毒性，同时增加进行性疾病患者的剂量。结论：确定目标CMAX可以用作为三小时输注的顺铂为PK引导的精确剂量铺平道路。
214801Orig1s000 - accessdata.fda.gov
表 29：申请人 - 按系统器官类别和首选术语分类的严重不良事件摘要：占总患者数 ≥ 2.0 的首选术语报告（安全人群） ..... 123 表 31：申请人 - 患者处置和停止治疗的原因 125 表 32：申请人 - 按系统器官类别、首选术语和治疗最差等级分类的导致停止治疗的不良事件（安全人群） ..... 125 表 33：申请人 - 按系统器官类别和首选术语分类的导致剂量中断的不良事件（安全人群） – 报告的 > 2 名患者的首选术语 ................................................................................................................ 127 表 34：申请人 - 按系统器官类别和首选术语分类的导致剂量减少的不良事件（安全人群） ................................................................................................................................ 127 15% 任何等级发生率）按首选术语划分的不良事件（安全人群）..................................................................................... 129 表 36：申请人 - 按系统器官类别、首选术语和最差 CTCAE 等级划分的不良事件摘要：报告的首选术语占总患者的 15% 以上（安全人群） 131 表 36. FDA 按首选术语划分的不良事件分析（安全人群）。 .................. 132 表 37：申请人——TAS‐120‐101 第 2 阶段接受 Futibatinib 治疗的患者中，相对于基线恶化的特定实验室异常（≥10%） ................................................................................ 135 表 38：申请人——QTc 评估摘要 ............................................................................................. 137 表 39. TAS‐120‐101 研究中的高磷血症管理 ............................................................................. 142 表 39：申请人——按人口统计学亚组划分的不良事件概述 ............................................................................. 146 表 41. 重大标签变更摘要 ............................................................................................. 158 表 40. 高磷血症管理建议 ............................................................................................. 173 表 41：临床研究列表 ............................................................................................................. 174 表 42：患者中 Futibatinib PK 的剂量比例（n=203） ............................................................................................................. 175表 43：Futibatinib PK 参数的剂量比例分析（使用功效模型的回归分析），第 1 周期第 1 天和第 1 周期第 21 天，QD 方案（研究 TAS‐120-101）............................................................................. 176 表 44：早期和晚期制剂的 Futibatinib 药代动力学参数的点估计值和 90% 置信区间 ................................................................................................ 177 表 45：早期和晚期制剂的 Futibatinib 药代动力学参数 ............................................................................................. 177 表 46：研究信息 ........................................................................................................................................................................ 178 表 47：后期制剂与商业 FCT（5×4 mg）中健康受试者中 Futibatinib 单剂量 PK 参数比较 ................................................................................................ 178 表 48：空腹和进食状态下 Futibatinib 药代动力学参数的点估计值和 90% 置信区间。 ........................................................................................... 178 表 49：空腹和进食状态下 Futibatinib 的药代动力学参数 .............................................................. 179 表 50：单次口服溶液剂量 20 mg (~100 μCi) [ 14 C] 后血浆 Futibatinib 的 PK 参数以及血浆和全血中的总放射性总结 ................................................................................................................................ 179 表 51：CYP/非 CYP 酶对人肝细胞中 Futibatinib 代谢的贡献 ............................................................................................................................................. 180
在中断免疫检查点抑制剂后三年多的检查点抑制剂肺炎的复发
我们的医院。她在房间空气上的氧饱和度为96％。在没有发烧或关节炎或皮肤病变迹象的两个肺田中都可以听到细裂纹。实验室测试显示，白细胞计数为8,100/μL，C反应蛋白（CRP）水平22.0 mg/dl（正常范围：<0.3 mg/dl），乳酸脱氢酶（LDH）的LE VEL（LDH）为195 IU/L（正常范围：110-224 IU/L），SP-D级别，SP-D级别，<229 ng：<229 ng e <229 ng e <229（<229）（<229 ng s n of 229 ng s n of 229（<229）。 Ng/mL）和KL-6水平为131 U/ml（NOR MAL范围：<500 u/ml）。抗氨基酰基-TRNA合成酶（ARS）抗体，抗核抗体，蛋白酶3（PR-3）和MyE洛哌迪酶（MPO）抗营养性细胞质抗体为阴性。胸部X射线显示在双侧下肺场（图1A）中显示网状泥泞，胸部的计算机断层扫描（CT）显示出有多个具有支气管扩张的巩固和周围的地面玻璃粘着不相差（GGOS）（GGOS）在两个肺中（图2A）。这些发现与ILD的Radiogra phic模式中的CRYP切换组织肺炎（COP）类似于。她的痰液和支气管灌洗液（左B9）没有细菌学发现。经支气管肺活检标本（左B9）的病理发现显示，组织肺炎，导致CIP诊断为CTCAE 2级。ni卷被停用，她接受了类固醇脉搏疗法（甲基强酮1000 mg，持续3天），然后接受predniso lone（PSL）40 mg/天（1 mg/kg/day）。放射线学发现在开始类固醇治疗后六天被证明是显着的（图1B），并且在15周内逐渐降低了类固醇剂量。在完成CIP并完成PSL锥度完全缓解后五天，她抱怨胸痛和发烧。Influenza antigen test was negative and laboratory tests showed a white blood cell count of 9,600 /μL (neutrophils: 81.9%, eosino phils: 2.7%, lymphocytes: 9.1%), CRP level 25.8 mg/dL, LDH level 190 IU/L, Sp-D level 144 ng/mL, KL-6 level 113 U/mL procalcito nin水平0.11 ng/ml（正常范围：<0.11 ng/ml）和βD葡萄糖水平7.6 pg/ml（正常范围：<20 pg/ml）。她再次被诊断出患有肺炎，并接受了抗生素疗法（tazo bactam/piperacillin Hydrate）的治疗，但她的病情没有改善。她被诊断出患有CIP的复发（图1C，2B），并在类固醇脉冲治疗后被卫生后40 mg/天被重新启动，这导致了显着改善。在2020年4月，PSL逐渐减少到5.0 mg/天的十天后，她抱怨胸部不适，并经历了第二次CIP的反复出现（图1D，2C）。PSL增加到30 mg/天，然后在6个月内逐渐变细至10 mg/天。在2021年4月，CT扫描显示右上和中叶（图2D）的GGO（图2D）表明无症状的CIP在没有必要的情况下解决了无需戒指的ggos。在2022年11月将PSL剂量逐渐减少到7.5 mg/天之后，患者经历了CIP的弯曲，导致2023年1月呼吸困难。（图1E），PSL剂量增加到10 mg/天。从那以后，患者接受10 mg/天的PSL剂量时，CIP没有进一步的复发（图1F）。
CYP2D6：Nortriptyline 2403-2405-G-Standaard
AUC = area under the concentration-time curve, Cl or = oral clearance, C ss = plasma concentration in steady state, CTCAE = common terminology criteria for adverse events, FIBSER = Frequency, Intensity, and Burden of Side Effects Rating scale, HAMD-17 = 17-item Hamilton Rating Scale for Depression, HNT = 10-hydroxynortriptyline, IM = intermediate metaboliser (gene dose 0.25-1) (decreased CYP2D6 enzyme activity), MR = metabolic ratio, NM = normal metaboliser (gene dose 1.25-2.5) (normal CYP2D6 enzyme activity), NS = non-significant, NT = nortriptyline, PM = poor metaboliser (gene dose 0) (absent CYP2D6 enzyme activity), S = significant, SmPC = Summary of Product Characteristics, t 1/2 = half-life, TCA = tricyclic antidepressant, TDM = therapeutic drug monitoring, UM = ultra- rapid metaboliser (gene dose 2.75) (increased CYP2D6 enzyme activity) Disclaimer : The Pharmacogenetics Working Group of the KNMP formulates the optimal recommendations for each phenotype group based on the available 证据。如果由于实际限制而无法遵循此最佳建议，例如无法获得治疗药物监测或较低剂量，医疗保健专业人员应考虑下一个最佳选择。选择的简要摘要和选择：Nortriptyline主要由CYP2D6代谢到活性代谢物E-10-羟基曲替林。该代谢物大约是诺特林林本身的一半，但是诺特替林的治疗范围仅基于氯替林浓度（50-150 ng/ml）。NORTRIPTYLINE由CYP2D6和CYP2C19转换为非活性代谢产物脱甲基硝酸triptyline。但是，这在11个UM的研究中无法证实。遗传变异可能会导致CYP2D6酶活性降低（中间代谢剂（IM）），不存在CYP2D6酶活性（代谢剂（PM）较差）或CYP2D6酶活性（Ultra-Rapid meta-leta-leta-leta-leta-leta-leta-leta-likersers（um））。动力学研究表明，CYP2D6基因变异患者的诺三丁字林暴露差异（Ganesh 2021，Hodgson 2014，Lee 2006，Murphy 2001，Murita 2001，Morita 2000，Yue 1998，Dalen 1998和Dalen 1998和Dahl 1996）。此外，VOS 2023还发现了基因型引导的治疗，以减少治疗性血浆浓度的时间，尽管Van der Schans 2019，不包括NM，仅在治疗开始后大约2周就开始进行基因型指导治疗，但并未进行。病例报告表明，PM和IM中有毒血浆浓度和不良事件的风险增加（Lee 2004； Chen 1996和Bertilsson 1981）。然而，这在20个IM和20 pm（Hodgson 2015）的研究中无法证实这一点，对10 IM和3 pm的研究（BERM 2016）和4点的研究（Roberts 2004）。案例报告表明，UM的血管造成血浆浓度和无效性的风险增加（Bertilsson 1993）。由于氯丁替林的治疗范围狭窄，因此expo的变化可能会带来治疗后果。出于这个原因，尽管Lite的证据有矛盾的证据，但KNMP药物遗传学工作组决定存在基因 - 药物相互作用，并且PM，IM和UM需要剂量调整（是/是/是相互作用）。根据氯替林的AUC或CSS计算每个CYP2D6表型剂量调整的建议。Ther Drug Monit 1985; 7：478-80。pm：根据5个研究（VOS 2023，Ganesh 2021，KVIST 2001，Dalen 1998和Dahl 1986）的总共41 pm调整的计算剂量调整的加权平均值是将正常剂量的35％（30％-41％;平均38％）降低到35％。在临床实践中，这将被舍入到40％。进行剂量调整时应监测有效性和副作用和/或血浆浓度。im：基于9个研究中总共215次IM（VOS 2023，Ganesh 2021，Lee 2006，Lee 2006，KVIST 2001，Murphy 2001，Murphy 2001，Morita 2000，Dalen 1998，Dalen 1998，Yue 1998和Dahl 1986）的加权平均值（VOS 2023，Ganesh 2021，Lee 2006，Murphy 2001，Morita 2001）是剂量减少到61％的剂量剂量（36％％）（36％）（36％）。在临床实践中，这将被舍入到60％的范围内。进行剂量调整时应监测有效性和副作用和/或血浆浓度。um：基于5个研究的总共18个UM（VOS 2023，GANESH 2021，LEE 2006，KVIST 2001和DALEN 1998）的总体加权平均值是剂量增加到正常剂量的174％（130％-130％-185％；中位数170％）。在临床实践中，这将被舍入至170％。进行剂量调整时应监测有效性和副作用和/或血浆浓度。由于UMS的调整很困难（Bertilsson L等。脱勃斯喹的极快羟基化：案例报告，对用氯蒂林和其他三环类抗抑郁药的治疗含义。PMID：4082245）和心毒性代谢物可以累积（Bertilsson 1985），com-