我们的方法利用非病原性大肠杆菌在递送和呈递抗原时模仿细胞内病原体的布鲁氏菌融合体来刺激TH1和CTL反应。大肠杆菌通常是细胞外的,而布鲁氏菌是细胞内细菌。因此,我们启动了大肠杆菌(DH5α),以表达含有耶尔森氏菌的INV基因的质粒,单核细胞增生李斯特氏菌的基因和HLY基因[31]。通过结合αβ1-整合素异二聚体来引入宿主细胞的大肠杆菌侵袭。整合素的聚类后,Inva-sin激活了信号级联。一种信号通路会导致局灶性粘附组分的激活,包括SRC,局灶性粘附激酶和细胞乳蛋白蛋白,导致形成伪足,使细菌吞噬细菌进入宿主细胞。侵入蛋白与β1-整合蛋白的结合是必要的,并且足以诱导细菌的吞噬,即使是非专业的吞噬细胞。第二个途径,包括Rac1,NF-κB的激活和有丝分裂原激活的蛋白激酶,导致促炎细胞因子的产生[32]。互隔化后,将大肠杆菌带入发生细菌裂解的吞噬体/溶酶体。HLY基因产物以及其他细菌蛋白被释放到乳胶囊泡中。硫酸激活的Hly,也称为李斯特氏蛋白酶O(LLO)是一种在低pH值下的结合和孔形吞噬体膜的孔形成细胞溶胶蛋白酶。此批判步骤将抗原从大肠杆菌出口到细胞质细菌的细胞质含量可以通过LLO产生的孔中逃脱到乳腺细胞的胞质区室。
已确定必需氨基酸 (EAA) 通过快速改变翻译因子的磷酸化状态来调节乳腺上皮细胞的蛋白质合成。然而,对 EAA 供应的长期转录反应研究得很少。选定了八种转录因子作为 EAA 通过氨基酸反应 (ATF4、ATF6)、丝裂原活化蛋白激酶 (JUN、FOS、EGR1) 和雷帕霉素复合物 1 的机制靶点 (MYC、HIF1A、SREBF1) 影响乳腺细胞功能的候选介质。目的是确定在施加 EAA 缺乏 24 小时后,这些候选基因的表达是否以及何时在牛乳腺上皮细胞原代培养物中受到影响,并评估 EAA 缺乏对蛋白质合成、内质网大小、细胞增殖和脂肪形成的影响。将分化细胞在代表所有氨基酸的正常生理浓度 (CTL)、低赖氨酸 (LK) 或低蛋氨酸 (LM) 的 3 种处理培养基中的 1 种中培养 24、40、48 或 60 小时。LK 和 LM 均抑制蛋白质合成并激活 ATF4 表达,表明经典的氨基酸反应途径已被触发。然而,LK 或 LM 对内质网大小没有影响,可能与 LM 上 ATF6 表达升高有关。早期反应基因 JUN 、 FOS 、 EGR1 和 MYC 的表达没有因 EAA 缺乏而升高,但 LM 降低了 EGR1 的表达。LM 还增加了 HIF1A 的表达。EGR1 和 HIF1A 的表达结果与观察到的细胞增殖率下降一致。不同时间点 SREBF1 表达对 LK 和 LM 的不同反应可能导致对脂肪生成率没有影响。这些发现表明,EAA 缺乏可能通过转录因子抑制乳腺蛋白质的合成和细胞增殖。
免疫原性细胞死亡(ICD)是由具有免疫活性适当联系的药物触发的胞解的特定方式。在简短的诱导ICD诱导疗法中,触发肿瘤细胞中的前体应力,从而促进了特定危险相关的分子模式(DAMP)的发射。部分性内质网(ER)应激,其特征是真核开始因子2亚基1(EIF2α)的磷酸化,诱导内胞质网状(ER)的易位(ER)伴侣(ER)伴侣的伴侣(CalRreticulin(calR),包括钙蛋白(CALR),以便于等离子体膜,从而表现为ligands os91 aS91 for cds 91一个“吃我”信号,可刺激直流介导的吞噬作用。此外,ICD下癌细胞中自噬的发作促进了ATP的溶酶体释放,而ATP的溶酶体解放反过来又可以将嘌呤能受体P2X 7(P2RX7)结合起来,从而将其作为化学提取剂将DC引导到肿瘤床上。通过癌细胞释放膜联蛋白A1的最终归巢,该癌细胞与位于DC表面上的甲基肽受体1(FPR1)相互作用,从而促进了它们与肿瘤碎屑的相互作用。还分泌I型干扰素(IFN),该干扰素(IFN)发挥了自分泌作用,促进了CXCL10的合成以及旁分泌效应,从而增强了DC的CHE Motaxis。此外,肿瘤细胞屈服于ICD释放高动力组框1(HMGB1),该组作用于Toll样受体4(TLR4)和触发DCS成熟。成熟的DC具有加工和暴露于T淋巴细胞的能力。1最终,活化的细胞毒性T淋巴细胞(CTL)会诱导IFN-γ介导的残留恶性细胞杀死,并建立免疫记忆,以防止癌症复发。
关于 MAVIS MAVIS(黑色素瘤抗原疫苗免疫治疗研究)是一项多中心、双盲、安慰剂对照的自适应性 III 期试验,旨在评估 seviprotimut-L 的安全性和有效性,主要终点是对于确定性手术切除后复发风险高的黑色素瘤患者的无复发生存期 (RFS) 和总生存期 (OS)。MAVIS 是根据与 FDA 签订的特殊方案评估 (SPA) 协议进行的。有关该试验的更多信息,请访问 https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01546571。关于 Seviprotimut-L Seviprotimut-L 是一种同种异体、多价、部分纯化的脱落黑色素瘤抗原疫苗,来源于三种专有的人黑色素瘤细胞系。Seviprotimut-L 可刺激体液和细胞免疫反应。 seviprotimut-L 中的黑色素瘤相关抗原 (MAA) 被抗原呈递细胞(例如树突状细胞)吸收,然后激活抗原特异性细胞毒性 T 淋巴细胞 (CTL) 的产生,并产生针对 MAA 的抗体反应。然后这些 CTL 和抗体识别并作用于表面表达 MAA 的肿瘤细胞,导致细胞死亡。Seviprotimut-L 目前正在开发中,用于在根治性切除术后对 IIB 至 IIIC 期黑色素瘤患者的辅助治疗。关于 Polynoma Polynoma LLC 是一家专注于免疫肿瘤学的美国生物制药公司,总部位于加利福尼亚州圣地亚哥。作为 CK Life Sciences Int'l., (Holdings) Inc. 的全资子公司,Polynoma 的主要资产是一种新型多价抗原疫苗 seviprotimut-L,用于预防黑色素瘤复发。该疫苗已安全用于 1,000 多名患者。如需更多信息,请访问 www.polynoma.com。关于长江生命科技长江生命科技国际(集团)有限公司在香港联合交易所上市(股票代码:0775)。长江生命科技以提高生活质量为使命,从事产品和资产的研发、制造、商业化、营销、销售和投资,其核心业务分为三大类别:保健食品、药品和农业相关。在药品研发方面,长江生命科技的业务专注于癌症疫苗和疼痛管理解决方案的研发。长江生命科技是长江和记集团成员之一。如需更多信息,请访问 www.ck-lifesciences.com。关于黑色素瘤皮肤癌是美国乃至全球最常见的癌症之一。在这些皮肤癌中,黑色素瘤是最严重和最致命的形式。 4 从历史上看,黑色素瘤是一种罕见的癌症,但在过去 50 年中,其发病率上升速度快于几乎任何其他癌症,预计全球发病率将继续上升。 5 2020 年,美国预计将诊断出 100,350 例新的黑色素瘤病例。仅美国就有 6,850 人死于该病。6 全球每年约有 350,000 例黑色素瘤病例和近 60,000 人死亡。7 尽管黑色素瘤在所有皮肤恶性肿瘤中所占比例不到 5%,但它却是皮肤癌死亡病例中的大多数。5 大多数早期皮肤癌的诊断和治疗是通过切除和显微镜检查细胞来实现的。对于黑色素瘤,需要切除原发性生长和周围正常组织,有时还需要对前哨淋巴结进行活检以确定分期。深部侵袭或扩散到淋巴结的黑色素瘤可以通过手术、免疫疗法、化疗和/或放射疗法治疗。黑色素瘤是美国 25 至 29 岁人群中诊断出最多的癌症,也是 15 至 29 岁男性和女性中第三和第四大常见癌症。8 大多数黑色素瘤病例是在局部阶段诊断出来的。 9,10 IIB 期黑色素瘤厚度大于 2.0 毫米,小于 4.0 毫米,皮肤有溃疡(破损),或厚度大于 4.0 毫米,无溃疡。 IIC 期黑色素瘤厚度大于 4.0 毫米,皮肤有破损/溃疡。
这项研究表明,去除T细胞亚群可以引起原本无反应动物的有效肿瘤免疫。消除表达CD25的T细胞,在正常幼稚小鼠中占外周三1个T细胞的5-10%,引起体内对合成性肿瘤的有效免疫反应并消除它们。反应是由肿瘤特异性CD8 1 CTL和肿瘤 - 非肉质CD4 2 8 2类似于NK细胞的细胞毒性细胞的介导的。此外,CD25的体外培养1 4 1 T细胞受细胞的脾细胞悬浮液从肿瘤无敏化的正常小鼠制备,导致自发产生相似的CD4 2 8 2能够杀死广泛肿瘤的细胞毒性细胞; CD25 1 4 1 T细胞的重建抑制了这一产生。在这种培养物中,自反应性CD25 2 4 1 T细胞对APC的自肽/II类MHC复合物反应,在去除CD25 1 4 1 T细胞后自发增殖,分泌大量的IL-2。这样产生的IL-2似乎是导致CD4 2 8 2 NK细胞作为淋巴鞋激活的杀伤细胞的产生,因为直接将等效量的IL-2添加到CD4 2 8 2细胞中产生相似的淋巴细胞动物激活的杀伤杀剂/NK细胞的类似淋巴细胞激活的杀伤细胞,并与正常CD4 2.-2 5 4 2 4 1 T 3 2 4 1 T 3 2 4 1 T TIMITIT小鼠没有。因此,去除免疫调节CD25 1 4 1 T细胞可以消除免疫学对体内和体外的合成性肿瘤的反应,从而导致肿瘤特异性效应细胞的自发发展以及肿瘤 - 非肿瘤。这种新颖的诱发肿瘤免疫力的方法将有助于设计有效的人类癌症。t《免疫学杂志》,1999,163:5211–5218。
摘要背景 将人乳头瘤病毒 (HPV) 衍生的抗原体内靶向树突状细胞可能构成针对宫颈癌的有效免疫治疗策略。在之前的研究中,我们已经证明鼠纤连蛋白 (mEDA) 的额外结构域 A 可用于将抗原靶向表达 Toll 样受体 4 (TLR4) 的树突状细胞并诱导强烈的抗原特异性免疫反应。在本研究中,我们生产了一种由人类 EDA (hEDA) 与 HPV16 和 HPV18 的 E7 蛋白融合而成的双价治疗性疫苗候选物 (hEDA-HPVE7-16/18),并评估了其作为宫颈癌治疗性疫苗的潜力。材料和方法 制备了包含与 hEDA 融合的 HPV16 和 HPV18 病毒亚型的 HPV E7 蛋白的重组融合蛋白,并在体外测试了它们结合 TLR4 和诱导人单核细胞和树突状细胞产生肿瘤坏死因子-α 或白细胞介素 (IL)-12 的能力。在患有皮下或生殖器原位 HPV16 TC-1 肿瘤的小鼠中评估了疫苗与顺铂或 TLR3 激动剂分子聚肌苷酸-聚胞苷酸 (Poly IC) 或 Poly ICLC 联合使用的免疫原性和潜在治疗活性。结果 hEDA-HPVE7-16/18 原型疫苗与人 TLR4 结合并刺激人单核细胞衍生的树突状细胞的 TLR4 依赖性信号通路和 IL-12 产生。接种 hEDA-HPVE7-16/18 可诱导强烈的 HPVE7 特异性细胞毒性 T 淋巴细胞 (CTL) 反应,并消除 TC-1 肿瘤模型中已建立的肿瘤。通过将融合蛋白与顺铂或 TLR-3 配体 Poly IC 以及尤其是与稳定化类似物 Poly ICLC 结合,抗肿瘤效果显著提高。此外,hEDA-HPVE7-16/18+Poly ICLC 可诱导 100% 携带原位生殖器 HPV 肿瘤的小鼠完全肿瘤消退。结论我们的结果表明,这种治疗性疫苗制剂可能是一种有效的治疗方法,可治疗对当前疗法无反应的宫颈肿瘤。
图 4.5 采用计算机辅助培训的自定进度格式,如果学员需要,教员可以咨询。 (a) 教员完成自己的任务 (b) 教员在学员要求时提供帮助。 ........................................................................................... 126 图 4.6 GT1 期间的平板训练课程。教员通过平板教练机解释并展示飞机中不同系统是如何运行的。课程根据平板教练机的可用性并根据课程计划进行。 ........................................................................................................................... 127 图 4.7 在分配的时间结束时进行的总结演示,以便学员完成工程课程。ATR72-500 教员使用演示和直接指导展示和解释 ATR72-500 液压系统的示例。 ........................................................................................................... 127 图 4.8 GT1 期间的其他课程 ........................................................................................................... 128 图 4.9 GT2 — 学习自动化。 ........................................................................................... 134 图 4.10 GT2 课程结构。 ......................................................................................................... 136 图 4.11 GPS 理论课程。航空公司 A 的所有飞行学员都参加的课堂课程。课程提供新西兰 GPS 系统的一般信息。 ...... 137 图 4.12 PT – 开始了解公司标准操作程序。 ...................................................................... 139 图 4.13 进行 PT 课程的教员。 ........................................................................................... 140 图 4.14 模拟器模块(Sim-A、Sim-B 和 Sim-C)– 与另一名飞行员和自动化一起工作。 ........................................................................................... 142 图 4.15 简报室由白板、简报计算机、手册、驾驶舱海报组成。白板上包含教员在飞机襟翼简报期间绘制的图表。 ........................................................................................................... 144 图 4.16 (a) 教员演示执行任务的动作 (b) 教员书写和绘制程序的关键点 ...................................................................................................... 144 图 4.17 使用汇报工具进行汇报会议。 .................................................................................................... 146 图 4.18 模拟器训练模块之后的课堂课程,用于反思之前的课程并规划未来的模拟器课程。 ...................................................................................... 147 图 4.19 为即将到来的模拟器课程做准备的中期模拟器部分任务训练课程。 ...................................................................................................................................... 147 图 4.20 LT — 从模拟器到航线训练的过渡。 ...................................................................................................... 166 图 4.21 CTL — FODM 的最后阶段。 ...................................................................................................................... 179 图 5.1 副驾驶发展模型 (FODM) 的第 6 次迭代。此迭代展示了飞行员学员已经开发的技能以及在接受航线检查后联合认知系统的动态。 ............................................................................................. 212
光生电荷产生范围很宽且可调,[4] 而且载流子迁移率高,扩散长度可达几微米。[5–7] 在任何光收集装置中,合适的接触对于有效收集光生电荷并将其输送到外部电路都至关重要。接触负责提供内在不对称性,以产生提取光生载流子的驱动力;[8] 这种内在不对称性可以通过动力学选择性(扩散控制)或电极之间的能量失配(漂移控制)来建立。一般的薄膜太阳能电池由活性层、夹在空穴提取阳极接触和电子提取阴极接触之间组成。在光照下,活性层内产生的电荷载流子将漂移扩散到接触处,并通过内在不对称性被提取,从而产生净光电流。有机太阳能电池的特点是载流子迁移率低、扩散长度短,因此需要在活性层上建立强大的内建电场以提高电荷提取率并避免复合。[9–11] 该电场由内建电位V bi (或接触电位) 引起,该电位源于阳极和阴极之间的功函数差异,由于有机半导体的介电常数相对较低,因此基本上不受屏蔽。相反,在钙钛矿太阳能电池中,载流子扩散长度为几微米,在没有电场的情况下,光生电荷应该能够毫不费力地穿过 200–500 纳米的活性层而不会复合。因此,只要能确保接触处的动力学选择性[12],电荷收集预计将由扩散控制[8,13],人们正在沿着这个思路达成共识。通过在电极和活性层之间采用单独的电荷传输层 (CTL) 来实现动力学选择性,从而形成 n–i–p 或 p–i–n 型器件架构,其中阳极处为空穴传输层 (HTL,p 层),阴极处为电子传输层 (ETL,n 层)。在理想情况下,这些层能够传导多数载流子,同时防止少数载流子的提取,从而为扩散驱动的电荷收集创建优先方向。在这种电荷提取要求的框架内,对于内置电位的确切作用以及负责电荷提取的驱动力的确切性质仍然存在一些猜测。
•桑迪·马格努斯(Sandy Magnus)当选为2022年的国家工程学院(NAE)班和美国宇航员名人堂(AHOF)2022年。•玛丽莲·史密斯(Marilyn Smith)教授被垂直飞行协会(VFS)一致选择,以授予2022年亚历山大·A·尼科尔斯基(Alexander A. Nikolsky)荣誉讲座。史密斯还被选为2022年美国航空航天学院(AIAA)空气动力学奖。•佐治亚理工学院教学中心(CTL)和BP America已授予Claudio di Leo教授,获得了初级教师卓越奖。•Yongxin Chen因其在随机控制中的工作而获得了美国自动控制委员会(AACC)的唐纳德·P·埃克曼奖。•蒂姆·列伊文教授被授予AIAA推进剂和燃烧奖,美国机械工程师协会(ASME)R。Tom Sawyer奖,并获得了2021年Pendray Aerospace文献奖的获得者。Lieuwen也因其对物理学研究,物理学的重要应用,物理学或服务的重要应用,物理学或对物理教育的重大贡献而被任命为美国物理学会的会员。•约翰·克里斯·蒂恩(John Chris Tian)教授因其对宇航员和空间的重要科学,工程,学术和/或管理层的敬意而被选为2021 Amer Ican宇航学会研究员。•米切尔·L·R·沃克二世教授被任命为NASA咨询委员会技术,创新和工程委员会成员的三年任期。他还成为北约小组MSG-205的技术团队成员。Walker还将领导工程学院的本科和研究生学术课程,担任学术事务副院长。•Claudio di Leo教授和Tim Lieuwen被选为组织和参加NAE在美国工程研讨会的第27届美国领域。•迪米特里·马夫里斯(Dimitri Mavris)教授成为国际航空科学委员会(ICAS)主席,并获得了Sigma XI(GT Chapter)持续研究奖。•Koki Ho教授是空军研究实验室(AFRL)/空军科学研究办公室(AFOSR)太空大学研究计划的两个获胜团队之一:太空对象了解和侦察复杂事件(来源)。
摘要 背景 尽管目前的治疗方法包括手术、化疗、放疗以及最近的免疫疗法,但肺癌的死亡率仍然很高。对于肺癌,改变细胞周期、血管生成和程序性癌细胞死亡的表观遗传修饰是与免疫疗法相结合以提高治疗成功率的治疗目标。在最近的一项研究中,我们发现一种叫做 QAPHA((E)-3-(5-((2-氰基喹啉-4-基)(甲基)氨基)-2-甲氧基苯基)-N-羟基丙烯酰胺)的分子具有微管蛋白聚合和 HDAC 抑制剂的双重功能。在这里,我们研究了这种新型双重抑制剂对肺癌免疫反应的影响。方法 为了阐明 QAPHA 的作用机制,我们进行了化学蛋白质组学分析。使用肺癌体内小鼠模型(TC-1 肿瘤细胞),我们评估了 QAPHA 对肿瘤消退的影响。通过流式细胞术对肿瘤浸润免疫细胞进行表征。结果 在本研究中,我们首次通过蛋白质组学分析发现 QAPHA 可有效抑制组蛋白去乙酰化酶 6,从而导致 HSP90、细胞色素 C 和 caspases 上调。我们证实 QAPHA 通过在体外细胞表面表达钙网蛋白来诱导免疫原性细胞死亡 (ICD),并证明了其作为体内疫苗的有效性。值得注意的是,即使在低浓度 (0.5 mg/kg) 下,QAPHA 也能在接受肿瘤内治疗的小鼠中实现肿瘤完全消退,从而建立持久的抗癌免疫反应。此外,QAPHA 治疗促进了接受治疗的小鼠中 M1 极化巨噬细胞的浸润,表明在肿瘤内诱导了促炎环境。非常有趣的是,我们的研究结果还表明,QAPHA 在体外和体内均上调了 TC-1 肿瘤细胞中主要组织相容性复合体 II 类 (MHC-II) 的表达,从而促进了表达 CD4+、NKG2D+、CRTAM+ 和 Perforin+ 的细胞毒性 CD4+T 细胞 (CD4+CTL) 的募集。最后,我们表明肿瘤消退与肿瘤细胞和 CD4 + CTL 浸润中的 MHC-II 表达水平密切相关。结论总的来说,我们的研究结果有助于发现一种能够诱导 TC-1 肿瘤细胞中 ICD 和 MHC-II 上调的新型多靶点抑制剂。这些