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针对G蛋白偶联受体的状态特异性肽设计
g蛋白偶联受体（GPCR）在各种生理过程中起关键作用，并成为7个关键靶标的药物发现靶标。肽是针对8种GPCR的特别引人注目的治疗剂，因为它们经常表现出优异的亲和力，选择性和效力。然而，GPCR的动态构象状态深刻影响其与配体的相互作用10，强调了对肽设计中特定国家特定策略的需求。为了解决这个问题，11我们开发了针对GPCR的有效状态特异性肽设计框架。此方法12包括对GPCR状态转变机制的分析和特殊优化的肽结构13 GPCR，Helixfold-Multistate的预测模型，从而使我们能够评估14个设计肽的状态特异性分数。在最近的GPCR肽PDB上，HelixFold-Multistate不仅保持GPCR 15活性状态，类似于Alphafold-Multistate，而且还表现出高相互作用预测能力16与Alphafold-Multimer在Dockq和IRMS方面相当。对CXCR4肽亲和力的实验17数据表明，其置信度得分比Alphafold-Multistate的18个具有更高的相关性和筛选能力。通过采用这种设计方法，我们成功地鉴定了生长激素促促促素受体（GHSR）和Apelin受体20（APJ）的激动剂19和拮抗剂肽，分别表现出低于100 nm和10 nm的EC50值。尽管拮抗剂21肽面临挑战，但我们的方法还鉴定了GHSR和APJ的抑制剂，其IC50值分别为3.3 µm和22 20.3 µm。23 div>
莫替沙福肽和 G-CSF 动员造血干细胞进行自体移植治疗多发性骨髓瘤：一项随机 3 期试验
自体造血干细胞移植 (ASCT) 可改善多发性骨髓瘤 (MM) 患者的生存率。然而，许多患者无法通过粒细胞集落刺激因子 (G-CSF) 动员收集到最佳数量的 CD34 + 造血干细胞和祖细胞 (HSPC)。莫替沙福肽是一种新型环肽 CXCR4 抑制剂，具有延长的体内活性。GENESIS 试验是一项前瞻性、3 期、双盲、安慰剂对照、多中心研究，目的是评估莫替沙福肽 + G-CSF 相对于安慰剂 + G-CSF 在动员 MM 患者进行 ASCT 的 HSPC 方面的优势。主要终点是两次血液分离术中收集到 ≥6 × 10 6 CD34 + 细胞 kg –1 的患者比例；次要终点是在一次血液分离术中实现这一目标。共有 122 名接受 ASCT 的 MM 成人患者在 5 个国家的 18 个研究中心入组，并按 2:1 的比例随机分配接受莫替沙福肽 + G-CSF 或安慰剂 + G-CSF 进行 HSPC 动员。莫替沙福肽 + G-CSF 使 92.5% 的患者成功达到主要终点，而安慰剂 + G-CSF 组为 26.2%（比值比 (OR) 53.3，95% 置信区间 (CI) 14.12–201.33，P < 0.0001）。莫替沙福肽 + G-CSF 还使 88.8% 的患者达到次要终点，而安慰剂 + G-CSF 组为 9.5%（OR 118.0，95% CI 25.36–549.35，P < 0.0001）。 Motixafortide + G-CSF 安全且耐受性良好，最常见的治疗中出现的不良事件是短暂的 1/2 级注射部位反应（疼痛，50%；红斑，27.5%；瘙痒，21.3%）。总之，与安慰剂 + G-CSF 相比，Motixafortide + G-CSF 在两次白细胞分离术中动员的 CD34 + HSPC 数量显著增加，同时优先动员更多免疫表型和转录原始的 HSPC。试验注册：ClinicalTrials.gov，NCT03246529
CRISPR-Cas9 诱导的 CCR5 Δ32 突变可作为抗 HIV-1 变体的有效基因治疗方法：综述
摘要。近五十年来，人类免疫缺陷病毒 (HIV) 一直是人类最大的流行病。尽管进行了广泛的研究，但迄今为止仍没有特定的治疗方法，CC 趋化因子受体 5，Delta 32 (CCR5 Δ32) 等位基因遗传点突变在预防获得性免疫缺陷综合征 (AIDS) 中起着至关重要的作用。这项综合研究旨在回顾在阳性患者群体中，在正选择压力下使用成簇的规律间隔短回文重复序列、Cas 9 酶 (CRISPR-Cas9) 和造血干细胞移植诱导纯合隐性缺失基因型作为表型。提出了一种方法，通过体细胞基因疗法，利用全能干细胞在受控的现代医疗设施内显著增加 Delta 32 有益突变等位基因的表达。它作用于两个功能失调的 CCR5 基因，翻译突变的 G 蛋白偶联共受体，其主要功能类似于 CXC 基序趋化因子受体 4 ( CXCR4 )，通过阻止病毒 RNA 进入 CD4 + T 辅助淋巴细胞，阻止感染并抑制病毒生命周期。这种修饰在北欧很常见，在那里它自然地以多态性 p (X=0.01) 的形式存在于高加索血统人群样本中，其中 X 是人群样本中对 HIV- 1 完全免疫的频率概率。分析了单核苷酸多态性 (SNP) 的表观遗传学，因为它们在免疫分布中起着重要作用。此外，在 CRIS-PR-Cas9 的伦理界限内进行了比较分析，以讨论所提出的方法和治疗替代方案的实际方面和挑战。此外，该研究汇集了所有可用数据并总结了先前的研究，同时为这一伦理困境提供了有希望的解决方案。最后，设计了一种方法来回答
MDSC 靶向 mTFF2-MSA (mTNX-1700*) 抑制...
目的：肿瘤微环境中的髓系抑制细胞 (MDSC) 是免疫检查点癌症治疗的潜在治疗靶点，但 MDSC 靶向疗法尚未证明可以提高生存率。三叶因子家族 2 (TFF2) 是一种分泌性抗炎肽，可以抑制 MDSC 扩增并激活肿瘤免疫，部分是通过激动 CXCR4 受体 1-3 来实现的。本研究旨在调查新型 TFF2 - 白蛋白融合肽 (TFF2-MSA) 是否可以提高抗 PD-1 治疗的同基因结直肠癌 (CRC) 小鼠模型的生存率。方法：使用皮下移植到小鼠体内的细胞系开发了两种同基因结肠癌小鼠模型。 MC38 CRC 细胞被植入 C57BL/6 小鼠体内，而 CT26.wt CRC 细胞被植入 BALB/C 小鼠体内。我们生成了一种重组融合蛋白，称为 mTFF2-MSA，它包含与鼠血清白蛋白 (MSA) 融合的鼠 TFF2，目的是增加半衰期并减少给药频率。小鼠随后接受 mTFF2-MSA 或抗 PD-1 抗体（克隆 29F.1A12）或两者，并测量肿瘤体积和存活率。在终点，进行流式细胞术以检查治疗对免疫特征的影响。结果：在 MC38 模型中，施用 mTFF2-MSA 可抑制肿瘤生长（TGI 50%），mTFF2-MSA 和抗 PD-1 的组合具有附加作用并显着抑制肿瘤生长（TGI 87%）。该组合还显示 50 天后的存活率为 90%，而载体和单一 mTFF2-MSA 疗法分别为 20% 和 50%。通过流式细胞术使用抗 LAG3、TIM3 和 PD-1 抗体测量，联合治疗后引流淋巴结中耗竭的 CD8+ T 细胞百分比显著降低。在 CT26.wt 模型中，单独使用 mTFF2-MSA 效果不大，但抗 PD-1 和 mTFF2-MSA 的组合显示出显著的效果。在 CT26.wt 模型中，mTFF2-MSA 的给药可抑制肿瘤生长（TGI 16%），单独使用抗 PD-1（TGI 40%）以及 mTFF2-MSA 和抗 PD-1 的组合（TGI 60%）。结论：在晚期和转移性同基因小鼠结直肠癌模型中，使用 mTFF2-MSA 融合蛋白靶向 MDSC 与 PD-1 阻断疗法具有良好的协同作用。在另一篇摘要中，在单独的 ACKP（Atp4b-Cre；Cdh1-/-；LSL-KrasG12D；Trp53-/-）胃癌模型中也证明了 mTFF2-MSA 和抗 PD-1 抗体之间的附加效应，这表明联合治疗也可能适用于胃癌。
卵巢癌的战略组合疗法
3病理学系，李卡·谢兴医学院，香港大学，香港，通讯作者：Lydia Wt Cheung。L1-44，香港Sassoon Road 21实验室街区。 电话：852-39176908传真：852-28170857;电子邮件：lydiacwt@hku.hk摘要卵巢癌仍然是全球女性与妇科癌症有关的主要原因。 沮丧的存活率部分是由于标准化的脱毛手术和一线化学疗法后复发。 近年来，有针对性的疗法在内，包括抗血管生成剂或聚（ADP-核糖）聚合酶抑制剂代表了卵巢癌治疗中的突破。 随着更多的治疗剂通过对卵巢癌生物学的更深入了解，正在积极研究一系列组合治疗方法，以进一步改善该疾病的临床结果。 这些组合涉及DNA损害剂，靶向信号通路和免疫疗法的靶向疗法，同时靶向多个癌症途径或标志以诱导添加剂或协同的抗肿瘤活动。 在这里，我们回顾了临床前数据和正在进行的临床试验，以开发有效的组合疗法治疗卵巢癌。 这些新出现的治疗方式可能会重塑该疾病的治疗局势。L1-44，香港Sassoon Road 21实验室街区。电话：852-39176908传真：852-28170857;电子邮件：lydiacwt@hku.hk摘要卵巢癌仍然是全球女性与妇科癌症有关的主要原因。沮丧的存活率部分是由于标准化的脱毛手术和一线化学疗法后复发。近年来，有针对性的疗法在内，包括抗血管生成剂或聚（ADP-核糖）聚合酶抑制剂代表了卵巢癌治疗中的突破。随着更多的治疗剂通过对卵巢癌生物学的更深入了解，正在积极研究一系列组合治疗方法，以进一步改善该疾病的临床结果。这些组合涉及DNA损害剂，靶向信号通路和免疫疗法的靶向疗法，同时靶向多个癌症途径或标志以诱导添加剂或协同的抗肿瘤活动。在这里，我们回顾了临床前数据和正在进行的临床试验，以开发有效的组合疗法治疗卵巢癌。这些新出现的治疗方式可能会重塑该疾病的治疗局势。缩写：ACT，收养细胞转移； ATR，共济失调性远程和RAD3相关蛋白； CAR-T，嵌合抗原受体T； CHK1，检查点激酶1; Cho，中国仓鼠卵巢； CI，置信区间； CTLA-4，细胞毒性T-淋巴细胞抗原4; CXCR4，C-X-C趋化因子受体4型； DCR，疾病控制率； DOR，响应持续时间； EGFR，表皮生长因子受体； FA，Fanconi贫血； HDR，同源性DNA修复；人力资源，危险比； ICL，链间交叉链接； IL-2，白介素2; INF-γ，干扰素 - γ; MAPK，有丝分裂原激活的蛋白激酶； MDSC，髓样衍生的抑制细胞； MEK，有丝分裂原激活的蛋白激酶激酶； ORR，客观响应率； OS，整体生存； PARP，聚（ADP-核糖）聚合酶； PD-1，编程细胞死亡-1； PD-L1，编程死亡配体1； PDGFR，血小板衍生的生长因子受体； PDX，患者衍生的异种移植物； PFS，无进展的生存； PI3K，磷酸肌醇3-激酶； PLD，叶珠脂体阿霉素； PR，部分反应； RTK，受体酪氨酸激酶； SD，稳定疾病； TAA，肿瘤相关抗原（TAA）； TIL，肿瘤浸润淋巴细胞； TME，肿瘤微环境； Treg，调节性T细胞； VEGF，血管内皮生长因子； VEGFR，血管内皮生长因子受体
离子通道调节肠道免疫 无尿细胞的DNA多仪检测MRD并预测膀胱癌患者的存活 1型糖尿病儿童糖尿病性酮症酸中毒后的认知功能 通过美国食品和药物管理局美国医学毒理学学院COVID-19毒物药物毒理学项目 数字共享@贝克尔 - 华盛顿大学 NRAS突变物黑色素瘤中对免疫检查点抑制剂治疗的客观反应：系统评价和荟萃分析 神经网络预测用体外膜氧合治疗的小儿患者的射线照相脑损伤 针对AML和ALL -Digital Commons@Becker 以CXCR4为目标 tert，CNS恶性肿瘤的启动子
循环肿瘤DNA（CTDNA）敏感性仍然是膀胱癌患者分子残留疾病（MRD）检测的敏感性。为了解决这个问题，我们专注于最靠近该疾病，尿液和分析的尿液肿瘤DNA的生物流体。我们通过深层测序（UCAPP-SEQ）将超低通的整个基因组测序（ULP-WGS）与尿癌个性化的亲填充（ULP-WGS）整合在一起，以实现敏感的MRD检测并预测总体存活。变体等位基因频率，推断的肿瘤突变负担和无尿细胞DNA（CFDNA）的拷贝数衍生肿瘤分数水平的明显预测的病理完全反应状态，远胜于血浆CTDNA的能力。将这些尿液CFDNA衍生的因子具有带有一口输出的交叉验证的随机森林模型，对于预测有关金标准手术病理学的残留疾病的敏感性为87％。Kaplan - Meier分析该模型的患者具有MRD，这是通过COX回归分析证实的。对肌肉侵入性，新辅助化疗和持有验证亚组进行的其他生存分析证实了这些发现。总而言之，我们促进了来自74例局部膀胱癌患者的尿液样本，并使用尿液CFDNA多词敏感地检测MRD并准确预测生存率。
COVID-19的空间转录组表征肺炎鉴定了与组织损伤有关的免疫电路 富马酸二甲酯调节短期治疗后的营养不良疾病计划 压力增强的心脏lncrna morrbid保护心... 具有有效体内活性的第一类多功能TYMS非经典抗叶酸抑制剂，可延长生存率 miRNA/CXCR4信号轴损害糖尿病关键肢体缺血中的单伏和血管生成 ADCC激活抗体与先天性人类巨细胞病毒传播的风险降低有关 通过成年和糖尿病的分支链氨基酸的纵向轨迹 映射钠诱导的代谢重编程 mTOR抑制克服了RSK3介导的小细胞肺癌中BET抑制剂的抗性 中链脂肪酸通过免疫调节受体GPR84 抑制脂肪毒性诱导的肝纤维化 MDA5依赖性反应有助于自身免疫性糖尿病进展和阻碍 lenvatinib或抗VEGF与抗PD-1结合使用...
引入严重的SARS-COV-2感染后死亡与抗病毒反应和免疫介导的肺损伤主要有关（1）。在组织病理学上，covid-19肺炎与弥漫性肺泡损伤（DAD），纤维化，白细胞浸润和微血管血栓形成有关（2-4）。爸爸的特征包括肺泡壁增厚，间质膨胀，透明膜沉积和肺细胞增生。研究人员已经开始描述肺病理学的转录组特征，尽管这些曲线旨在评估SARS-COV-2感染的细胞影响（5-7）。据我们所知，后期严重的器官病态与高水平的感染或活性病毒复制不一致（8、9）。在严重病例的肺组织中，检测SARS-COV-2 RNA或抗原的可变性支持了一种炎症的疾病模型（5，9）。与广泛的严重肺泡损伤相关的免疫贡献者和生物途径尚不清楚；因此，对COVID-19的病理特征有更深入的了解将补充组织和血液基免疫特征的知识越来越多（10）。先进的空间分析技术提供了识别原位蛋白质和RNA分布的工具，从而可以在感兴趣的特定组织学特征中及其周围解剖生物学过程（BPS）（11，12）。我们使用了高级，多重的ISH组织分析平台，以从3例患者的肺样本中多个空间离散区域的多个空间离散区域发电
Krabbe病的临床前研究 比较阿尔茨海默氏病中脑脊液，血浆和神经成像生物标志物 的打孔CD3患者的事后分析 下一代微流体学：实现实验室-A 的承诺 结合IVU + OCT数据，生物力学模型和机器学习方法，用于精确冠状动脉斑块形态定量和帽厚度以及应力/应变指数预测 在编码转录因子的基因中引起疾病的突变，对光感受器发育至关重要 离子通道调节肠道免疫 无尿细胞的DNA多仪检测MRD并预测膀胱癌患者的存活 1型糖尿病儿童糖尿病性酮症酸中毒后的认知功能 通过美国食品和药物管理局美国医学毒理学学院COVID-19毒物药物毒理学项目 数字共享@贝克尔 - 华盛顿大学 NRAS突变物黑色素瘤中对免疫检查点抑制剂治疗的客观反应：系统评价和荟萃分析 神经网络预测用体外膜氧合治疗的小儿患者的射线照相脑损伤 针对AML和ALL -Digital Commons@Becker 以CXCR4为目标 tert，CNS恶性肿瘤的启动子
Krabbe病（KD）是由GALC基因突变引起的溶酶体储存疾病（LSD）。有50多种单遗传LSD，在很大程度上阻碍了儿童的正常发育，并且经常导致过早死亡。目前尚无LSD的治疗方法，可用的治疗通常不足，表演短，并且并非没有合并症或长期副作用。过去30年中，我们对LSD病理学以及治疗方案的理解取得了重大进步。最近根据这些进展开始了两项基于基因治疗的临床试验，NCT04693598和NCT04771416。本评论将讨论我们对KD的了解如何到达今天的位置，重点关注临床研究，以及发现的内容如何证明对其他LSD的治疗有益。