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2022 年 ACC 专家共识决策路径：非他汀类药物治疗在降低 LDL 胆固醇方面在动脉粥样硬化性心血管疾病风险管理中的作用
依折麦布 34 n 作用机制：抑制 NPC1L1 蛋白，减少小肠对胆固醇的吸收。n FDA 批准适应症：作为饮食的辅助治疗：1）单独使用或与他汀类药物联合使用，用于原发性高脂血症患者的 TC、LDL-C、ApoB、非 HDL-C；2）与非诺贝特联合使用，用于混合性高脂血症患者的 TC、LDL-C、ApoB、非 HDL-C；3）与阿托伐他汀或辛伐他汀联合使用，用于 TC、伴有 HoFH 的 LDL-C；4）纯合谷甾醇血症（植物固醇血症）患者的谷甾醇和菜油固醇。n 剂量：每日口服 10 mg，可与食物同服或空腹服用。如果联合使用，则在 BAS 前 2 小时或后 4 小时服用 n LDL-C 平均降低百分比（每个 PI）：单一疗法 — 18%；与他汀类药物联合治疗（增量降低）— 25% n 禁忌症：对此药物有过敏史。n 警告/注意事项：1.不建议中度/重度肝功能不全患者使用。2.同时进行他汀类药物治疗可能会导致肝转氨酶持续升高。根据他汀类药物治疗的监测建议，在治疗前和治疗期间监测肝转氨酶。3.单独使用或与他汀类药物联合使用依折麦布时，有报道出现肌病和横纹肌溶解症病例。n 不良反应：单一疗法 — 上呼吸道感染、腹泻、关节痛、鼻窦炎、四肢疼痛。与他汀类药物合用——鼻咽炎、肌痛、上呼吸道感染、关节痛、腹泻 n 妊娠/哺乳期使用：无人体安全性数据；避免使用 n 药物 - 药物相互作用：环孢菌素、β-布雷特、BAS n 心血管结果试验：IMPROVE-IT 8（对于近期 ACS 患者，在中等强度他汀类药物治疗中添加依折麦布，可逐步降低 LDL-C，并降低心血管死亡、非致死性心肌梗死、需再次住院治疗的 UA、冠状动脉血运重建 [随机分组后 30 天以上] 或非致死性中风的主要综合终点。中位随访期为 6 年）； SHARP 35（在 CKD 患者中，与安慰剂相比，辛伐他汀加依折麦布降低了 LDL-C，并减少了首次重大 ASCVD 事件的主要终点 [非致命性 MI 或 CHD 死亡、非出血性卒中或任何动脉血运重建手术]，平均随访期为 4.9 年）n 其他处方注意事项：一般耐受性良好。仿制药可用
IBD的组合疗法的新领域
患者：研究纳入标准包括：18-65岁；筛查前3个月确认溃疡性结肠炎的诊断；基线蛋黄酱得分为6-12，其中包括内窥镜检查≥2；没有先前用抗TNF，抗Interleukin（IL）12/23或抗IL23药物治疗；以及不足或无法忍受“常规疗法”或皮质类固醇依赖性的反应不足。使用了多个排除十分之一，包括怀孕；仅溃疡性直肠炎；共同切除的历史；或可能在12周内导致结肠切除术的严重疾病。研究入学率要求为免疫调节剂（6-MP，硫唑嘌呤，甲氨蝶呤），直肠皮质类固醇，直肠5-氨基酸酸（ASA）化合物，总肠胃外或肠内营养和抗生素用于治疗胰岛结构（UC）（UC）（UC）（UC）（UC）（UC）（UC）（UC）（UC）（UC）（UC）。接受JAK抑制剂，环孢菌素或6-硫代氨酸治疗的患者必须有4周的冲洗期。不允许使用伴随的免疫剂。用吠陀珠单抗治疗的患者必须有18周的冲洗期。对于每天<20mg的5-ASA，Budesonide和泼尼松等效物，剂量必须在入学前至少稳定2周。bo管理部门以维护掩蔽。的结果：主要结果是在第12周的临床反应，定义为基线梅奥分数下降30％，包括最小降低≥3点，直肠出血得分≥1点或直肠出血得分降低或直肠出血评分为0或1。干预：将患者分配到3个干预臂中的1例：（a）组合治疗：Guselkumab 200mg IV在第0、4和8周，随后每8周100mg SC，直到第32周 + GOLIMEMAB 200mg SC在第0周，然后在第2、6和10周时GolimumAb 100mg SC； （b）Guselkumab单疗法：Guselkumab 200mg IV在第0、4和8周，随后每8周，直到第32周100mg SC；或，（c）Golimumab单一疗法：第0周的Golimumab 200mg SC，然后在第2周和每4周进行100mg，直到第34周。主要的次要结果是在第12周的临床缓解，定义为梅奥评分≤2，没有单个子评分> 1。包括第12周和第38周的其他次要终点包括：7天和60天无抗固醇的临床缓解；症状缓解：粪便频率
医疗政策 - MMM-pr.com
本文件介绍了 Orencia® (阿巴西普) 的使用，该药物经美国食品药品管理局 (FDA) 批准用于治疗类风湿性关节炎、银屑病关节炎、幼年特发性关节炎和急性移植物抗宿主病 (aGVHD)。该药物有静脉注射和皮下注射两种剂型。背景信息美国风湿病学会 (ACR) 指南建议将改善病情的抗风湿药 (DMARD) 单药疗法作为中度至高度疾病活动度 RA 患者的一线治疗。建议使用甲氨蝶呤 (MTX) 单药疗法，剂量至少为 15 毫克，优于羟氯喹、柳氮磺吡啶和来氟米特。还建议使用甲氨蝶呤单药疗法，优于生物制剂（肿瘤坏死因子抑制剂 [TNFi]、IL-6 抑制剂、阿巴西普）或 JAK 抑制剂单药疗法。对于服用最大耐受剂量 MTX 但未达到目标的患者，建议添加生物制剂或 JAK 抑制剂。对于心力衰竭患者，有条件推荐使用非 TNFi 生物制剂或 JAK 抑制剂，而不是 TNFi。美国风湿病学会 (ACR) 指南建议，对于活动性重度 PsA 或伴有银屑病的患者，初始治疗应包括 TNFi 生物制剂，而不是口服小分子（OSM；包括甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶、环孢菌素、来氟米特和阿普斯特）。对于初始治疗，OSM 优于 IL-17 和乌司他单抗；对于无合并症的轻度至中度疾病或喜欢口服治疗的患者，OSM 可能优于 TNFi 生物制剂。将生物制剂作为一线治疗的建议是有条件的，并且基于低质量证据。引用的证据包括安慰剂对照试验的间接比较、开放标签设计的研究以及从斑块性银屑病研究中推断的结果。此外，大多数 TNFi 生物制剂的关键试验都包括接受过 DMARD 治疗的研究人群。总体而言，对于大多数银屑病关节炎患者的初始治疗，缺乏确凿的证据表明生物药物比传统疗法更安全、更有效。ACR 指南还包括针对尽管使用 OSM 治疗但疾病仍处于活动状态的患者的建议。在这里，TNFi 生物制剂优于其他疗法，包括 IL-17 抑制剂、乌司他单抗、托法替尼和阿巴西普。当不使用 TNFi 生物制剂时，IL-17 抑制剂优于乌司他单抗；这两种药物都优于托法替尼和阿巴西普。对于尽管使用 TNFi 单药治疗但疾病仍处于活动状态的患者，建议改用其他 TNFi 而不是其他疗法。美国风湿病学会 (ACR) 指南为青少年特发性关节炎提供了建议，包括系统性疾病 (SJIA) 和伴有多关节炎的 JIA (PJIA)。SJIA 是一种自身炎症性疾病
医学药物临床标准
•soliris（eculizumab）•Ultomiris（ravulizumab-cwvz）soliris（eculizumab）和ultomiris（ravulizumab-cwvz）是单克隆抗体，是与补体C5结合的单克隆抗体，并抑制其酶裂解的形式，并抑制了该序列的复杂形式。 Ahus中补体介导的血栓形成微型疾病。soliris和ultomiris被批准用于治疗阵发性夜间血红蛋白尿（PNH），非典型溶血性尿毒症综合征（AHUS）的个体，并概括了肌无力的重症疗法（GMG）。SORIRIS还被批准用于Optica谱系障碍（NMOSD）。阵发性夜间血红蛋白尿症（PNH）：PNH是一种罕见的获得的造血干细胞疾病，与多种非特异性临床特征相关，包括但不限于溶血性贫血，疲劳，平滑肌肌张力蛋白，肌肉肌张力障碍和非典型静脉hor虫。治疗选择受到限制，但可能包括使用治疗性抗凝治疗，同种异体造血细胞移植和/或补体抑制剂（Soliris或Ultomiris），具体取决于症状严重程度，溶血程度，以及血栓病史。抗补充疗法用于减少血管内溶血，减少或消除输血的需求，并降低血栓形成的风险。如果停止后至少应密切监测个人，以检测溶血。非典型溶血性尿毒症综合征（AHUS）：AHU是一种罕见的血液疾病，其特征是微血管病性溶血性贫血，血小板减少症和急性肾脏损伤。治疗选择有限，包括血浆疗法（血浆交换或新鲜的冷冻血浆输注），肾移植或补体抑制剂。Soliris和Ultomiris在Ahus中的疗效是基于它们抑制补体介导的血栓微型血管病（TMA）的能力，从而改善了肾功能。如果停止治疗后进行密切监测至关重要（例如：定期的实验室监测，包括全血数，外周涂片，乳酸脱氢酶，肾脏功能和尿液蛋白开始在持有剂量和每周的一周开始4周，每2周，每2周，每月每2个月，然后每月为期3个月，以治疗临床治疗临床。广泛的肌无力重症（GMG）：GMG是一种自身免疫性神经肌肉疾病，其特征是运动无力无力，导致呼吸困难，吞咽困难，复视，质心和脓疱病。广义的肌腱肌瘤通常是由针对神经肌肉连接的IgG自身抗体介导的。Treatment strategies include symptomatic therapy (with anticholinesterase agents such as pyridostigmine), chronic immunotherapy with steroids or other immunosuppressive drugs (such as azathioprine, cyclosporine, or methotrexate), rapid immunotherapy (with plasmapheresis or IV immune globulin), and/or surgical treatment.soliris和ultomiris是免疫疗法，阻塞了由乙酰胆碱受体抗体在神经肌肉连接处触发的补体激活。新疗法，包括Vyvgart，Vyvgart Hytrulo和Rytiggo，通过与新生儿FC受体（FCRN）结合来减少自身抗体。美国肌无力的美国（MGFA）国际共识指南，在批准FCRN抑制剂和Ultomiris之前发表，建议在对吡啶斯基氨基的足够试验后未达到治疗目标的人进行免疫抑制药物和/或皮质类固醇。指南指出，在对其他免疫疗法试验后，可以考虑使用型物体在严重的难治性毫克治疗中。神经脊髓炎选择性谱障碍（NMOSD）：NMOSD是由免疫介导的脱髓鞘和轴突损伤引起的中枢神经系统的严重自身免疫性疾病，主要针对视神经和脊髓。这种损害是由针对Aquaporin-4（AQP4）的抗体引起的，该抗体被认为是NMOSD的诊断标准。该疾病的特征是视神经炎或横向脊髓炎的攻击簇，在攻击之间部分恢复。进行性视觉障碍和瘫痪可能是由反复攻击引起的。治疗可能包括标签外免疫抑制疗法，包括利妥昔单抗，硫唑嘌呤和霉酚酸酯。soliris（eculizumab），uplizna（inebilizumab）和enspryng（satralizumab）被FDA批准用于NMOSD，并通过与安慰剂相比，通过复发率相对降低，证明了功效。
医疗政策 - SKYRIZI IV (RISANKIZUMAB-RZAA)
- 2018 年美国胃肠病学会指南根据疾病部位、疾病严重程度、疾病相关并发症和未来疾病预后为克罗恩病 (CD) 患者制定了治疗建议。治疗方法根据症状反应和对医疗干预的耐受性而个性化。当前的治疗方法应被视为治疗急性疾病或诱导临床缓解然后维持反应/缓解的连续过程。一般而言，临床改善证据应在 2 – 4 周内显现，最大改善应在 12 – 16 周内出现。症状持续的患者应接受轻度至中度疾病的替代疗法治疗，调整药物剂量以尝试优化治疗，或根据临床状况推进中度至重度疾病的治疗。 - 皮质类固醇主要用于治疗 CD 发作。常规皮质类固醇可有效减轻中度至重度活动性 CD 患者的活动性 CD 的体征和症状并诱导缓解。口服皮质类固醇是有效的，可以短期使用以缓解中度至重度活动性疾病的体征和症状。指南建议每天服用 40 至 60 毫克的泼尼松等效剂量。这些剂量通常维持 1-2 周，然后每周减少 5 毫克，直至 20 毫克，然后每周减少 2.5-5 毫克。一旦开始，应注意确保成功停用皮质类固醇，并使用类固醇减量剂。- 对于中度至重度 CD 患者，如果尽管目前或之前接受过皮质类固醇治疗，但仍有症状，巯嘌呤、硫唑嘌呤和肌肉注射或皮下甲氨蝶呤是有效的类固醇减量剂，指南建议使用。这些药物的最大效果可以在治疗开始后 8 至 12 周内看到。还建议将甲氨蝶呤与类固醇联合使用，作为中度活动性类固醇依赖/耐药性 CD 的有效治疗方法。不建议使用环孢菌素、他克莫司和霉酚酸酯治疗 CD。- 建议使用 TNFi 等生物制剂治疗对皮质类固醇、硫嘌呤或甲氨蝶呤治疗有耐药性的 CD。指南还建议将生物制剂与免疫抑制剂联合使用，以帮助减少针对生物疗法的抗体的形成。没有强有力的已发表研究支持联合使用生物制剂 - 2021 年美国胃肠病学协会 (AGA) 指南对中度至重度 CD 的管理提出了与 2018 年 ACG 指南中引用的建议类似的建议。两项指南都建议使用皮质类固醇而不是不治疗来诱导缓解。此外，两项指南均推荐使用硫嘌呤类药物（如硫唑嘌呤或 6-巯基嘌呤）作为维持缓解的类固醇减量剂。AGA 指南还推荐使用 ACG 指南中引用的相同生物制剂治疗 CD，但 Tysabri®（那他珠单抗）除外，ACG 建议不要使用该药物，因为它存在进行性多灶性白质脑病 (PML) 的相关风险。
健康维护清单2023-3.indd
*全身免疫抑制是指泼尼松（> 20mg/天> 20mg/天超过14天），硫唑嘌呤（> 2.5 mg/kg/kg/day）胃硫嘌呤（> 1.5 mg/kg/kg/kg/kg/kg/kg/kg/kg），甲氨蝶呤，甲氨蝶呤（> 0.4 mg/kg/kg/kg/kg/kg/kg/kg/kg/kg/kg/kg/kg/kg/kg/kg/kg） CETEROLIZUMAB，USTEKINUMAB，RIZANKIZUMAB，OZANIMOD，UPADACITINIB或TOFACITINIB。参考：1。Caldera F，Hillman L，Saha S，Wald A，Grimes I，Zhang Y，Sharpe AR，Reichelderfer M，Hayney MS。抗TNF单一疗法的炎症性肠病患者的高剂量流感疫苗的免疫原性：一项随机临床试验。发炎的肠病。2020年3月4日； 26（4）：593-602。 doi：10.1093/ibd/izz164。PMID：31504526。2。Grohskopf LA，Blanton LH，Ferdinands JM，Chung Jr，Broder KR，Talbot HK，Morgan RL，Fry AM。预防和控制季节性流感疫苗的疫苗：免疫实践咨询委员会的建议 - 美国，2022-23流感季节。MMWR推荐代表2022 8月26日； 71（1）：1-28。 doi：10.15585/mmwr.rr7101a1。PMID：36006864; PMCID：PMC9429824。3。Anderson TC，Masters NB，Guo A等。 在≥19岁的免疫功能低下的成年人中使用重组带状疫苗：免疫实践咨询委员会的建议 - 美国，2022年。 MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2022; 71：80–84。 4。 Weng MK，Doshani M，Khan MA等。 19-59岁成年人的普遍乙型肝炎疫苗接种：免疫实践咨询委员会的最新建议 - 美国，2022年。 MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2022; 71：477–483 5。Anderson TC，Masters NB，Guo A等。在≥19岁的免疫功能低下的成年人中使用重组带状疫苗：免疫实践咨询委员会的建议 - 美国，2022年。MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2022; 71：80–84。4。Weng MK，Doshani M，Khan MA等。 19-59岁成年人的普遍乙型肝炎疫苗接种：免疫实践咨询委员会的最新建议 - 美国，2022年。 MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2022; 71：477–483 5。Weng MK，Doshani M，Khan MA等。19-59岁成年人的普遍乙型肝炎疫苗接种：免疫实践咨询委员会的最新建议 - 美国，2022年。MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2022; 71：477–483 5。McLean HQ，Fiebelkorn AP，Temte JL，Wallace GS；疾病控制与预防中心。预防麻疹，风疹，先天性风疹综合征和腮腺炎，2013年：免疫实践咨询委员会的摘要建议（ACIP）。MMWR推荐代表2013年6月14日; 62（RR-04）：1-34。Erratum in：MMWR推荐Rep。20153月13日； 64（9）：259。PMID：23760231。6。Marin M，GürisD，Chaves SS，Schmid S，Seward JF；免疫习惯咨询委员会，疾病控制与预防中心（CDC）。 预防水痘：免疫实践咨询委员会的建议（ACIP）。 MMWR推荐代表2007 Jun 22; 56（RR-4）：1-40。 PMID：17585291。 7。 骨质疏松症预防，筛查和诊断：ACOG临床实践指南号 1。 妇产科138（3）：P 494-506，2021年9月。 | doi：10.1097/aog.00000000004514克罗恩和结肠炎基金会专业教育小组委员会；医学博士Freddy Caldera，Shubha Bhat，PharmD，Shail Govani，医学博士| 8/29/2022Marin M，GürisD，Chaves SS，Schmid S，Seward JF；免疫习惯咨询委员会，疾病控制与预防中心（CDC）。预防水痘：免疫实践咨询委员会的建议（ACIP）。MMWR推荐代表2007 Jun 22; 56（RR-4）：1-40。PMID：17585291。7。骨质疏松症预防，筛查和诊断：ACOG临床实践指南号1。妇产科138（3）：P 494-506，2021年9月。| doi：10.1097/aog.00000000004514克罗恩和结肠炎基金会专业教育小组委员会；医学博士Freddy Caldera，Shubha Bhat，PharmD，Shail Govani，医学博士| 8/29/2022
死灵的城镇对手
•adalimumab代理人（Humira，Adalimumab，Abrilada，Amjevita，Cyltezo，Hadlima，Hulio，Hulio，Hyrimoz，Hyrimoz，Idacio，Simlandi，Yuflyma，Yusimry，Yusimry，Yusimry）•Certolizumab Pegol（Cimzia）辛波尼芳烃）•静脉内胞霉菌剂（Remicade，英夫利昔单抗，avsola，avsola，furnctra，ixifi，renflexis）•皮下富富昔单抗 - 二甲状腺（Zymfentra）类风湿性关节炎：美国的原性药物治疗（Acriranse anty ant），及其最初的药物治疗（Acrirans）及其最初的及其及其及其及其性及其性及其性及其性。在患有中度至高疾病活动的RA的个体中。甲氨蝶呤（MTX）单一疗法，滴定至至少15 mg的剂量，建议在羟基氯喹，磺胺吡啶和左氟胺上使用。甲氨蝶呤单一疗法也建议使用生物制剂（TNFI，IL-6抑制剂，abatacept）或JAK抑制剂进行单一疗法。对于服用最大耐受剂量MTX的个人，建议添加生物学或JAK抑制剂。非TNFI生物制剂或JAK抑制剂在心力衰竭患者中有条件建议使用TNFI。斑块牛皮癣（也称为牛皮癣法拉利）：美国皮肤病学学会（AAD）和国家牛皮癣基金会（NPF）发表了有关牛皮癣管理和治疗生物学的联合指南。该指南不包括治疗算法或将生物制剂相互比较或常规疗法。指南指出，患有轻度中度疾病的患者可以通过局部治疗和/或光疗中充分控制，而中度至重度疾病可能需要使用生物学治疗。中度至重度疾病的定义是参与> 3％的身体表面积（BSA）或参与敏感区域，这些区域显着影响日常功能（例如手掌，脚底，脚，头部/颈部或生殖器）。TNFI生物制剂，Ustekinumab，IL17抑制剂和IL23抑制剂均建议用于中度至重度斑块牛皮癣的成年患者的单一疗法治疗选择。对TNFI生物制剂（Etanercept，英夫利昔单抗，Adalimumab）和uStekinumab与Apremilast的结合使用的研究很少，并且AAD为这种做法提供了基于限制质量证据的C级建议。银屑病关节炎：美国风湿病学院（ACR）指南建议，对活跃的严重PSA或伴随的牛皮癣患者进行初步治疗，应包括口服小分子（OSM；包括甲诺甲甲酸，磺胺丙嗪，磺胺丙嗪，环糖胺，leflunomametide和aptremomilast和aptremilast）的TNFI生物学。用于初始治疗，OSM比IL-17和uStekinumab首选。并且可以在无合并疾病或喜欢口服治疗的患者中，可以考虑在轻度至中度疾病中的TNFI生物制剂。涉及OSM的生物制剂作为第一线治疗的建议是有条件的，并且基于低质量的证据。所引用的证据包括安慰剂对照试验的间接比较，具有开放标签设计的研究以及从斑块牛皮癣研究中推断出来的。此外，大多数针对TNFI生物制剂的关键试验都包括经验丰富的研究人群。
补体抑制剂 – Zilbrysq 事先授权政策
患者的美国重症肌无力基金会 (MGFA) 临床分类为 II 至 IV 级，重症肌无力-日常生活活动 (MG-ADL) 总评分≥6。MG-ADL 评估全身性重症肌无力对通常受此疾病影响的八种体征或症状的日常功能的影响。每种体征或症状均按 4 分量表进行评估；分数越高，损害越大。在基线时，每组中 85% 的患者接受了胆碱酯酶抑制剂治疗，63% 的患者接受了类固醇治疗，51% 的患者接受了非类固醇免疫抑制治疗，剂量稳定。患者随机接受 Zilbrysq 0.3 mg/kg 或安慰剂治疗。主要疗效终点是比较第 12 周时治疗组间 MG-ADL 总分相对于基线的变化。Zilbrysq 组的 MG- ADL 总分改善显著优于安慰剂组：分别为 -4.39 分 vs. -2.30 分（P < 0.001）。Zilbrysq 组的次要疗效终点也显著改善。指南 2016 年发布了重症肌无力管理的国际共识指南。3 指南建议将吡斯的明作为大多数重症肌无力患者的初始治疗。能够停用吡斯的明可能表明患者已达到治疗目标，并可能指导其他疗法的逐渐减少。所有重症肌无力患者，如果在充分试用吡斯的明后仍未达到治疗目标，都应使用皮质类固醇或免疫抑制剂治疗。用于治疗重症肌无力的非甾体免疫抑制剂包括硫唑嘌呤、环孢菌素、霉酚酸酯、甲氨蝶呤和他克莫司。通常需要维持一定的免疫抑制多年，有时甚至终身。血浆置换和静脉注射免疫球蛋白可作为某些患者的短期治疗。这些指南的 2020 年更新为甲氨蝶呤、利妥昔单抗和依库珠单抗静脉输注（Soliris®，生物仿制药）提供了新的/附加建议。5 所有建议都应被视为对初始国际共识指南（2016 年）中建议的扩展或补充。对于无法耐受或对类固醇减量剂没有反应的全身性重症肌无力患者，口服甲氨蝶呤可被视为类固醇减量剂。对于抗肌肉特异性酪氨酸激酶抗体阳性的重症肌无力患者，如果对初始免疫疗法反应不佳，应考虑使用利妥昔单抗作为早期治疗选择。对于严重、难治性、抗乙酰胆碱受体抗体阳性的重症肌无力患者，应考虑使用依库珠单抗。政策声明 建议事先授权 Zilbrysq 的处方福利覆盖范围。所有批准的有效期如下所述。如果批准以月为单位，则 1 个月等于 30 天。由于评估和诊断接受 Zilbrysq 治疗的患者需要专业技能，以及监测不良事件和长期疗效，因此批准需要
药物再利用筛选显示 FDA 批准的药物对 SARS-Cov-2 有效 Mark Dittmar 1,6 , Jae Seung Lee 1,6 , Kanupriya Whig 2,6 , Elisha Segris
药物再利用筛选显示 FDA 批准的抗 SARS-Cov-2 药物 Mark Dittmar 1,6、Jae Seung Lee 1,6、Kanupriya Whig 2,6、Elisha Segrist 1、Minghua Li 1、Kellie Jurado 3、Kirandeep Samby 4、Holly Ramage 3,5,7、David Schultz 2,7 和 Sara Cherry 1,2,3,7,8 1 宾夕法尼亚大学病理学和实验室医学系 2 宾夕法尼亚大学生物化学和生物物理系 3 宾夕法尼亚大学微生物学系 4 疟疾药物研发基金会 5 托马斯·杰斐逊大学微生物学系 6 这些作者贡献相同 7 通讯作者：HR、DS 或 SC 8 主要联系人：SC 摘要：迫切需要抗病毒药物来治疗新出现的 SARS-CoV-2。为了确定新的候选药物，我们筛选了一个约 3,000 种药物的再利用库。在 Vero 细胞中筛选发现的抗病毒药物很少，而在人类 Huh7.5 细胞中筛选验证了 23 种不同的抗病毒药物。将我们的研究扩展到肺上皮细胞，我们发现 SARS-CoV-2 在这些细胞中使用的药物敏感性和进入途径存在重大差异。进入肺上皮 Calu- 3 细胞与 pH 无关，需要 TMPRSS2，而进入 Vero 和 Huh7.5 细胞需要低 pH 值并由酸依赖性内体蛋白酶触发。此外，我们发现 9 种药物在肺细胞中具有抗病毒作用，其中 7 种已在人体中测试过，3 种已获得 FDA 批准，包括环孢菌素，我们发现它的抗病毒活性靶点是环丝氨酸而不是钙调磷酸酶。这些抗病毒药物揭示了重要的宿主靶点，并有可能快速在临床上实施。简介冠状病毒代表一大类与医学相关的病毒，历史上与普通感冒有关。然而，近年来，冠状病毒家族的成员已从动物宿主进入人类并引起了新的疾病 (1)。首先，严重急性呼吸道综合征 (SARS-CoV) 于 2003 年在中国出现，随后是 2012 年的中东呼吸综合征 (MERS-CoV) (2, 3)。虽然 SARS 最终被根除，但 MERS 继续在中东引起感染。从 2019 年 12 月开始一直持续到 2020 年 1 月，一种新的呼吸道病毒正在中国武汉传播。快速测序工作揭示了一种与 SARS 密切相关的冠状病毒，被命名为 SARS-CoV-2 (4)。不幸的是，这种病毒传染性极强，已在世界各地迅速传播。鉴定广谱 SARS-CoV-2 抗病毒药物对于临床治疗 SARS-CoV-2 感染至关重要。寻找候选抗病毒药物的一个潜在途径是部署对相关病毒有活性的药物。先前的研究发现，针对埃博拉病毒 RNA 依赖性 RNA 聚合酶开发的抗病毒药物瑞德西韦在体外也对 SARS-CoV-2 有活性，临床试验结果令人鼓舞 (5-7)。氯喹、及其衍生物（包括羟氯喹）被批准用于治疗疟疾，许多体外研究发现这些药物对冠状病毒（包括 SARS-CoV-2）也有效（8, 9）。这导致早期采用这些药物治疗 COVID-19（
褪黑素与芦丁联合外用对咪喹莫特诱发的银屑病小鼠模型的缓解作用
由于其在疾病发作和进展过程中控制新生血管形成的作用，该药物被认为是治疗银屑病的首选药物 (Fareed 和 Al-Qrimli 2024；Mahdi 等人 2024)。抗原 Kiel 67 (Ki-67) 是细胞增殖的重要标志，在银屑病皮肤细胞中广泛表达 (Khairutdinov 等人 2017)。银屑病的治疗方式包括局部治疗、全身治疗和光疗。不幸的是，这些药物的副作用常常使患者无法耐受长期治疗，从而限制了其临床应用 (Xie 等人 2021)。局部使用类固醇的不良反应包括皮肤萎缩和感染，而全身吸收可引起库欣综合征、骨坏死、儿童生长迟缓和肾上腺抑制 (Del Rosso 2020；Al-Jabr 等人 2024)。他扎罗汀被标记为妊娠 X 类警告 (Sami 和 Feld 2021)。口腔黏膜炎、肝毒性和骨髓抑制是甲氨蝶呤的显著副作用 (Zhu 等人 2022；Attarbashee 等人 2023)。高血压和肾毒性限制了环孢菌素的长期使用 (Krueger 等人 2022)。黏膜皮肤干燥是大多数患者使用阿维 A 的常见副作用 (Kakarala 等人 2021)。阿普斯特可能引起恶心和代谢影响（Langley 和 Beecker 2018）。随着生物药物的问世，银屑病治疗的有效性和耐受性在过去二十年中显著提高。阻断 TNF-α、IL-17、IL-12/23 和 IL-23 的药物被批准用于治疗银屑病。抗银屑病药物引起的持续炎症改变可能会进一步影响银屑病的合并症因素（Salman 等人 2024a）。生物制品安全性调查有助于定制抗银屑病疗法。具体而言，IL-17 拮抗剂与溃疡性结肠炎有关。对于伴有心脏病、多发性硬化症或恶性肿瘤的银屑病患者，需要谨慎使用 TNF-α 阻滞剂。因此，发现创新的抗银屑病药物仍然很困难 (Jiang 等人 2023)。褪黑激素是一种吲哚胺，是一种主要由松果体合成的复杂激素，具有抗氧化、抗炎、抗血管生成和抗凋亡特性 (Amaral 和 Cipolla-Neto 2018；Ma 等人 2020；Muñoz-Jurado 等人 2022)。在一系列针对自身免疫和自身炎症疾病的实验研究中，广泛研究了褪黑激素的治疗 (Zhao 等人 2019；Ahmed 等人 2022；Ahmad 等人 2023；Obaid 2024)。芦丁是一种多酚天然糖基化黄酮醇型类黄酮，来源于多种植物和水果 (De Jesus 等人 2024)。芦丁的作用可能是通过改变促性腺激素、生殖类固醇激素、前列腺素二十烷酸和细胞因子，以及氧化、炎症、过度增殖、凋亡和血管生成过程（Jahan 等人 2016；Sirotkin 和 Kolesarova 2022；Sirotkin 2024）。然而，治疗牛皮癣最有效的方法是联合使用几种不同的药物（Gustafson 等人 2013；Elmets 等人 2021；Sreya 等人 2023）。据我们所知，褪黑激素和芦丁