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药物基因组引导的功效和安全性...
抑郁症是造成残疾和自杀的最大贡献者之一，全球每年约有80万自杀（1）。在十年中，抑郁症的患病率增加了25％以上（2005-2015）（2，3）。这种增加与每年耗资数十亿美元的社会经济负担有关（4）。此外，COVID-19大流行进一步增加了病例，估计全球流行率为28％（2）。药物治疗是中度至重度抑郁症的第一线治疗方法（5）。但是，患者的显着比例未能对药物做出反应（6）。多达60％的抑郁症患者对他们的初始治疗没有反应，并且通常从第一种处方药转换为其他替代药物（6，7）。随后的治疗方法，患者具有临床阳性反应的可能性大大降低（6）。在某些个体/人群中，相同的抗抑郁药可能有效，但不具体，或者可能导致其他人的不良药物反应（ADR）（8）。因此，新策略专注于个性化抗抑郁药的处方。这是在临床实践中广泛努力的一部分，以使用精确药物技术（包括精确给药）改善患者的结果（9，10）。使用个体的基因型来帮助药物选择，称为药物基因组学，是一种有前途的方法，具有改善抑郁症治疗的潜力（9-13）。在非癌症药物中，精神病药物具有最高比例的药物，并具有FDA批准的PGX信息（17）。该领域最初被称为药物遗传学，因为它涉及单个基因或相对较少的基因的组合，但是它演变成药物基因组学（PGX），以适应整个基因组中许多基因的基因，从而影响基因相互作用（13）。有许多可用的商业PGX测试面板，包括Genesight，NeuroidGenetix，CNSDOSE，Neuropharmagen和Genecept（12）。一些面板除了提供PGX测试外，还提供与精神病药物有关的临床解释和决策支持工具（14、15）。医生可以主动为患者要求PGX测试，以指导新的药物处方，或者如果治疗失败。此外，还有监管机构（美国食品和药物管理局，FDA）和研究联盟（临床药物遗传学实施联盟，CPIC）提供了针对处方的建议和准则（12、14-16）。FDA标记了38种具有PGX预防措施的精神病药物，这些药物主要由两种主要的肝酶CYP2D6和CYP2C19代谢，分别由高度多型CYP2D6和CYP2C19基因编码（18）。然而，精神病学中PGX测试的临床使用仍然很低（19），由于许多原因，包括CYP酶反应，对药物治疗方案的依从性不佳，负面生活方式的影响（例如，烟草吸烟）以及有限的先例知识（20）。许多临床试验，荟萃分析和系统评价检查了PGX引导的药物选择以治疗抑郁症的效率和安全性。例如，Han等人。（24），报道了PGX指导治疗导致了A大多数研究发现，PGX引导的抗抑郁药处方优于治疗方法（处方不考虑PGX测试结果（21 - 24）。
新型QSAR模型，用于预测细胞色素P450酶的可逆和时间依赖性抑制
carboxamid e carboxylate carboxylic acid ether halide hydrazine hydroxylamine imine iminomethyl ketone nitrile quinones sulfide sulfonamide sulfone sulfoxide urea CYP3A4 4.673 -1.657 1.259 -0.5551 -2.915 5.568 1.027 9.7 0.22 3.645 1.812 -8.266 -3.206 -0.72 4.486 -2.023 3.258 -1.178 -4.696 -1.171 0.2793 2.299 2.656 2.656 -2.057 -2.223 4.487 CYYP3A4 MBI COPT 1.056 1.124 -3.735 3.305 2.279 -0.2916 -0.5531 1.76 -1.762 -1.122 0.0924 -1.604 -0.185 0.7485 -0.8378 -1.71 -2.679 CYP2C9 -1.714 -1.019 0.5386 -1.888 -0.4591 -4.956 0.6673 -1.543 -5.244 -1.749 -2.953 -2.057 1.877 2.274 -3.064 0.9572 1.215 -0.9967 -2.176 1.688 -1.019 -0.5739 5.121 5.445 -1.431 -1.756 CYP2C19 -2.273 -1.076 2.023 -1.003 0.6657 -0.6112 0.8963 -7.442 -2.295 -0.02369 -3.314 0.04706 -1.89 -2.443 0.2077 0.062 -1.207 -3.293 -0.1096 1.859 4.388 -0.701 -2.874 -2.715 -3.454 CYP2D6 5.566 -1.377 -3.444 -3.224 -2.803 10.12 -0.9736 -1.175 -16.24 -7.884 -2.954 -11.59 -0.9727 -2.91 -4.197 -1.804 0.6502 -3.126 -2.019 -0.9496 -1.377 3.191 -4.559 -3.354 -1.54 1.906
COVID-19、心律失常风险和炎症循环
目前认为，心肌损伤可能是这些患者心律失常风险增强的主要原因。1 许多个体，尤其是重症患者都出现了心肌细胞损伤，其表现为肌钙蛋白水平升高。因此，据报道，肌钙蛋白 T 水平升高的患者室性心动过速/室性颤动的发生率更高。1 虽然心肌受累的机制仍在研究中，但可能包括直接的病毒感染、缺氧诱导的细胞凋亡和细胞因子风暴相关的细胞损伤（图）。1 然而，有证据表明，在重症监护病房患者中，尽管心律失常的发生率很高（约 50% 的病例），但只有一半出现急性心脏损伤（肌钙蛋白 I 水平中位数在正常范围内），这表明除心肌损伤外，其他因素也会导致 COVID-19 的心律失常风险增加。在这方面，人们越来越多地认识到药物治疗在增强对 QT 相关危及生命的室性心律失常，特别是尖端扭转型心动过速 (TdP) 的易感性方面的潜在作用。1 事实上，一些用于抵抗病毒入侵和复制的标明外用药可能会促进校正 QT 间期 (QTc) 延长。例如氯喹/羟氯喹，一种通过增加病毒/细胞融合所需的内体 pH 值来阻止感染的抗疟药，以及洛匹那韦/利托那韦，一种干扰病毒 RNA 复制的蛋白酶抑制剂。值得注意的是，在这两种情况下，对心室复极的影响都是直接的，通过抑制 hERG-K + 通道，也通过增加其他同时延长 QT 的药物的循环水平而间接产生。 1 事实上，氯喹和羟氯喹会抑制 CYP2D6（细胞色素 P450 2D6），该酶能代谢多种抗精神病药、抗抑郁药和抗组胺药，
解锁OPM-383的潜力：一种新颖的LRRK2 ...
细胞LRRK2激酶活性是使用Invitrogen的Lanthascreen技术测量的。SH-SY5Y神经母细胞瘤细胞用HG2019S或HWT LRRK2转染。 在小鼠成纤维细胞3T3细胞系中测量 LRRK2 PS935/总LRRK2比，以评估LRRK2激酶抑制。 OPM-383报告了细胞IC50值（NM）。 使用辐射蛋白激酶测定（Panqinase®活性测定）来测量所选蛋白激酶面板的激酶活性。 OPM-383溶解在1％DMSO的适当矩阵中。 在细胞色素P450抑制分析中研究了七个主要的细胞色素P450同工型（CYP1A，CYP2B6，CYP2B6，CYP2C8，CYP2C9，CYP2C9，CYP2C19，CYP2D6和CYP3A4）。 OPM-383溶解在1％Tween 80和1％HPMC中，并通过口服途径给药。 在给药后，在不同时间处死啮齿动物。 使用LC/MS-MS方法对OPM-383进行了定量。 OPM-383（5 µM）脑中的蛋白结合在4H使用UPLVC/MS-MS孵育后进行分析。 在英国Cyprotex评估了体外代谢，渗透性和蛋白质结合的体外代谢。 HERG研究是在Cerep进行的；法国。 OPM-383溶解在1％Tween 80中，1％HPMC溶于水中，并通过口头途径以50 mg/kg的速度进行CD1。 在给药后九十分钟后，迅速剖析了小鼠，并在液氮中迅速解剖血液，脑和肾脏。 用于免疫印迹程序，使用针对PS935和总LRRK2的抗体。 MC-38细胞被接种到C57BL/6小鼠中。SH-SY5Y神经母细胞瘤细胞用HG2019S或HWT LRRK2转染。LRRK2 PS935/总LRRK2比，以评估LRRK2激酶抑制。细胞IC50值（NM）。使用辐射蛋白激酶测定（Panqinase®活性测定）来测量所选蛋白激酶面板的激酶活性。OPM-383溶解在1％DMSO的适当矩阵中。在细胞色素P450抑制分析中研究了七个主要的细胞色素P450同工型（CYP1A，CYP2B6，CYP2B6，CYP2C8，CYP2C9，CYP2C9，CYP2C19，CYP2D6和CYP3A4）。OPM-383溶解在1％Tween 80和1％HPMC中，并通过口服途径给药。啮齿动物。使用LC/MS-MS方法对OPM-383进行了定量。OPM-383（5 µM）脑中的蛋白结合在4H使用UPLVC/MS-MS孵育后进行分析。在英国Cyprotex评估了体外代谢，渗透性和蛋白质结合的体外代谢。HERG研究是在Cerep进行的；法国。 OPM-383溶解在1％Tween 80中，1％HPMC溶于水中，并通过口头途径以50 mg/kg的速度进行CD1。 在给药后九十分钟后，迅速剖析了小鼠，并在液氮中迅速解剖血液，脑和肾脏。 用于免疫印迹程序，使用针对PS935和总LRRK2的抗体。 MC-38细胞被接种到C57BL/6小鼠中。HERG研究是在Cerep进行的；法国。OPM-383溶解在1％Tween 80中，1％HPMC溶于水中，并通过口头途径以50 mg/kg的速度进行CD1。在给药后九十分钟后，迅速剖析了小鼠，并在液氮中迅速解剖血液，脑和肾脏。用于免疫印迹程序，使用针对PS935和总LRRK2的抗体。MC-38细胞被接种到C57BL/6小鼠中。蛋白质印迹检测和定量，并计算LRRK2 PS935/总LRRK2比例以比较LRRK2激酶抑制剂剂量与媒介物组相比。当肿瘤肿块达到75mm³时，将小鼠随机分配以接受OPM-383（50和100 mg/kg，口服，本次），抗PD1抗体（10 mg/kg，IP，每周两次）或组合。用OPM-383处理通过胃管通过口服烤（PO）进行治疗。给药量为10 mL/kg，调整为最新的个体体重。抗PD-1处理被注入腹膜腔（IP）。 动物治疗35天。 OPM-383使用Sengine-Paris®平台在患者衍生的类器官中进行了评估。 使用声液体处理机器人在第一天对细胞进行处理，不同浓度范围为0.32至10 µm。 在第六天，相对于车辆处理的井，每个孔中的细胞活力是一个百分比确定的。 为了评估药物敏感性，对药物反应曲线的AUC数据进行了分层聚类。 因此，Sengine确定了阈值（SPM），以定义分子在器官中的活性。 如果SPM> 9，则认为类器官对药物敏感，而SPM <9表示耐药性。抗PD-1处理被注入腹膜腔（IP）。动物治疗35天。OPM-383使用Sengine-Paris®平台在患者衍生的类器官中进行了评估。使用声液体处理机器人在第一天对细胞进行处理，不同浓度范围为0.32至10 µm。在第六天，相对于车辆处理的井，每个孔中的细胞活力是一个百分比确定的。为了评估药物敏感性，对药物反应曲线的AUC数据进行了分层聚类。因此，Sengine确定了阈值（SPM），以定义分子在器官中的活性。如果SPM> 9，则认为类器官对药物敏感，而SPM <9表示耐药性。
amp_dpyd_final.pdf
罗克维尔，马里兰州- 2024年7月22日 - 全球全球分子诊断专业社会的分子病理学协会（AMP）今天发表了共识建议，以帮助设计和验证临床DPYD基因分型测定，促进对不同实验室的测试标准化，并改善患者护理。手稿，“ DPYD基因分型建议：美国医学遗传学与基因组学院（ACMG），美国病理学家（CPIC）的临床药物遗传学实施联盟（CPIC）的联合共识建议（ESPT），药物基因组学知识库（PharmGKB®）和药物变异财团（PharmVar），”在《分子诊断杂志》发表之前在线发布。建立了AMP临床实践委员会的药物基因组学（PGX）工作组，以定义推荐用于临床测试的药物遗传学等位基因的关键属性，以及应包含在临床PGX基因分型测定中的最低变体。新的DPYD报告是AMP PGX工作组开发的一系列建议中的最新报告，旨在帮助标准化常用基因分型测定法的临床测试。它基于对CYP3A4 / CYP3A5，TPMT / NUDT15，CYP2D6的早期临床基因分型建议，对于华法林测试，CYP2C9和CYP2C19重要的基因。可选变体的第2层列表符合至少一个但不是全部标准的列表。对于医疗保健提供者而言，重要的是要实施这些建议以及其他相关的临床准则，例如CPIC和DPWG发布的建议，这两者主要着重于解释PGX测试结果并为特定药物对的治疗建议提供治疗建议。“Testing for variants in the DPYD gene can help identify individuals who may be at increased risk for severe fluoropyrimidine-related toxicity,” said Victoria M. Pratt, PhD, Co-Chair of the AMP PGx Working Group, Director of the Scientific Affairs for Pharmacogenetics at Agena Bioscience, and Adjunct Professor of Clinical Pharmacology at Indiana University School of Medicine.“这份新报告旨在改善临床实验室的临床实践，并促进临床实验室的标准化，并确保将适当的变体包括在临床PGX DPYD分析中。”与以前的临床PGX基因分型测定建议一样，AMP PGX工作组使用了建议包含的变体的两层分类。之所以选择，是因为它们对蛋白质和/或基因表达的功能活性具有良好的特征性作用，在人群/祖先组中具有明显的次要等位基因频率，具有可用的参考材料，可用于测定验证，并且对于使用标准分子测试方法进行疑问的临床实验室在技术上是可行的。 这些有关临床基因分型测定的建议不包括对蛋白质功能或基因表达不明的变体。 它们是作为参考指南而不是限制性列表。，是因为它们对蛋白质和/或基因表达的功能活性具有良好的特征性作用，在人群/祖先组中具有明显的次要等位基因频率，具有可用的参考材料，可用于测定验证，并且对于使用标准分子测试方法进行疑问的临床实验室在技术上是可行的。这些有关临床基因分型测定的建议不包括对蛋白质功能或基因表达不明的变体。它们是作为参考指南而不是限制性列表。
药物遗传学面板测试（仅适用于俄亥俄州）
服务药物遗传学的描述（也称为药物基因组学）研究基因的变异如何影响个人对某些药物的反应方式。基因上的差异可以解释某些人从特定药物中受益而其他人可能却没有受益的原因。这些差异也会影响某些人患有药物的副作用，而其他人则没有（Medlineplus，2023）。一项药物遗传学测试旨在根据其在特定临床环境中预测治疗反应的能力来指导治疗策略，临床评估和决策。针对测试以评估个人对特定药物的反应时，通常只分析一个基因。对于华法林（也称为香豆素），测试了两个至三个基因。但是，实验室已经开发了多基因面板，包括五个或更多基因，以主动评估个人对许多药物的可能反应。此策略旨在解决多基因面板测试。临床证据可以通过遗传变异（Tansey等，2013）来解释，重大抑郁症（MDD）的治疗反应方差高达42％的临床证据，这导致了药物遗传学（PGX）测试的发展，以告知某些精神药物的使用。当前，多个组合PGX测试（面板）可商购；但是，现有的已发表证据不支持使用组合PGX工具来进行精神病学适应症。在2024年，Baum等人。只有一项试验审查了作为主要结果的不利影响。还采用完全盲目的设计，并着重于有效的，循证的工具的设计，这些工具既评估不良药物效应的可能性又需要疗效。发布了对APA研究工作组2018年的报告的最新报告，该报告在用于抑郁症患者的治疗选择中使用药物基因组学（PGX）测试的新型治疗方法。工作组审查了自先前报告以来新发布的证据（11例临床试验和五个荟萃分析），所有这些都侧重于速度和/或对治疗反应的效率的主要结果。只有三个试验（使用三个不同的PGX检验）表现出有效性，对主要结果指标具有统计学意义。两项表明功效的研究是小的单盲试验，一项是开放标签。所有检查的研究都有重大局限性，例如缺乏完全盲目的局限性。工作组得出的结论是，最近已发布的数据不支持当前市场上销售的多基因面板的使用来指导MDD的疗法选择。他们建议使用完全盲目的研究进一步研究，包括评估当前市场上销售的药物基因组学测试中未包含的有希望的变体。研究还建议针对药物基因组学测试的其他目的，例如评估不良药物影响的可能性。Saadullah Khani等。（2024）发表了一项系统评价，评估了PGX测试对接受抗精神病药物治疗的个体的影响。分析中总共包括13项研究。（2024）。作者确定，尽管现有证据没有差异或临床结果，而PGX引导的处方却没有差异或临床结果，但所确定的研究却有方法论上的局限性。几项研究并未盲目或随机分析，所有研究的参与者少于300名。审阅者表明，也低估了诸如选择偏见之类的混杂因素。有了这些局限性，研究人员建议谨慎解释结果。需要高质量的研究来评估PGX测试对心理健康状况的特定益处。从预临界药物基因组学测试中针对预防药物反应（PROPARE）研究的研究结果（Skokou等人）。准备是对PGX引导处理的临床实用性的多中心，开放标签的前瞻性研究，该研究采用了12种基因PGX面板，并研究了不良药物反应（ADRS）的发生。在本出版物中，描述了专门针对患有精神分裂症，MDD或躁郁症的1076名患者的结果。这项研究的主要目的是评估PGX引导疗法对受上述精神病患者影响的个体不良药物反应发生率的影响。尽管将每个样品用于12个基因的基因分型，但仅将CYP2C19和/或CYP2D6视为该分析的一部分，因为这是与精神病药物代谢有关的两种药物基因。在对照组中报告了9例死亡，而PGX引导的手臂中只有1人死亡。研究人员发现，与对照组相比，研究的PGX引导臂中具有可操作表型的个体（n = 25）显示出34.1％的不良药物反应（n = 36）。此外，PGX引导的手臂的住院治疗少了41.2％（n = 124个个体在PGX引导的手臂中至少有4种精神药物，而在对照组中n = 143）。作者确定PGX引导的治疗可能对具有精神病诊断的人有帮助。然而，这项研究中具有可行基因型的个体的比例很小（约25％），这影响了统计显着性。这项研究仅着眼于出现不良药物反应。未评估药物疗效。因此，额外的研究重点是药物疗效以及