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罗克维尔，马里兰州- 2024年7月22日 - 全球全球分子诊断专业社会的分子病理学协会（AMP）今天发表了共识建议，以帮助设计和验证临床DPYD基因分型测定，促进对不同实验室的测试标准化，并改善患者护理。手稿，“ DPYD基因分型建议：美国医学遗传学与基因组学院（ACMG），美国病理学家（CPIC）的临床药物遗传学实施联盟（CPIC）的联合共识建议（ESPT），药物基因组学知识库（PharmGKB®）和药物变异财团（PharmVar），”在《分子诊断杂志》发表之前在线发布。建立了AMP临床实践委员会的药物基因组学（PGX）工作组，以定义推荐用于临床测试的药物遗传学等位基因的关键属性，以及应包含在临床PGX基因分型测定中的最低变体。新的DPYD报告是AMP PGX工作组开发的一系列建议中的最新报告，旨在帮助标准化常用基因分型测定法的临床测试。它基于对CYP3A4 / CYP3A5，TPMT / NUDT15，CYP2D6的早期临床基因分型建议，对于华法林测试，CYP2C9和CYP2C19重要的基因。可选变体的第2层列表符合至少一个但不是全部标准的列表。对于医疗保健提供者而言，重要的是要实施这些建议以及其他相关的临床准则，例如CPIC和DPWG发布的建议，这两者主要着重于解释PGX测试结果并为特定药物对的治疗建议提供治疗建议。“Testing for variants in the DPYD gene can help identify individuals who may be at increased risk for severe fluoropyrimidine-related toxicity,” said Victoria M. Pratt, PhD, Co-Chair of the AMP PGx Working Group, Director of the Scientific Affairs for Pharmacogenetics at Agena Bioscience, and Adjunct Professor of Clinical Pharmacology at Indiana University School of Medicine.“这份新报告旨在改善临床实验室的临床实践，并促进临床实验室的标准化，并确保将适当的变体包括在临床PGX DPYD分析中。”与以前的临床PGX基因分型测定建议一样，AMP PGX工作组使用了建议包含的变体的两层分类。之所以选择，是因为它们对蛋白质和/或基因表达的功能活性具有良好的特征性作用，在人群/祖先组中具有明显的次要等位基因频率，具有可用的参考材料，可用于测定验证，并且对于使用标准分子测试方法进行疑问的临床实验室在技术上是可行的。 这些有关临床基因分型测定的建议不包括对蛋白质功能或基因表达不明的变体。 它们是作为参考指南而不是限制性列表。，是因为它们对蛋白质和/或基因表达的功能活性具有良好的特征性作用，在人群/祖先组中具有明显的次要等位基因频率，具有可用的参考材料，可用于测定验证，并且对于使用标准分子测试方法进行疑问的临床实验室在技术上是可行的。这些有关临床基因分型测定的建议不包括对蛋白质功能或基因表达不明的变体。它们是作为参考指南而不是限制性列表。
BC Cancer 使用 Zanubrutinib 治疗慢性淋巴细胞白血病或小淋巴细胞淋巴瘤的方案摘要
1.中性粒细胞减少症：如有发热或其他感染迹象，必须及时评估并积极治疗。2.出血事件：接受 zanubrutinib 治疗的患者中约有一半会发生轻微出血事件，包括瘀伤、鼻出血和瘀点。1% 至 4% 的患者会发生严重出血事件（严重或 3 级或更高出血）。正在服用抗凝剂或抑制血小板功能药物的患者应慎用。手术前后 3 至 7 天暂停治疗；根据出血风险决定术后是否重新开始用药。3.感染：zanubrutinib 治疗期间经常报告细菌、病毒、真菌和机会性感染。约 20% 的报告感染与并发中性粒细胞减少症有关。2.5% 的患者报告了致命感染。对于感染风险较高的患者，应考虑预防性用药，并适当管理感染。 4. 第二原发性恶性肿瘤：接受 zanubrutinib 治疗的患者中，已有严重及致命性恶性肿瘤的报道。皮肤癌是最常见的第二原发性恶性肿瘤，9% 的患者报告了该病，包括基底细胞癌、鳞状细胞癌和恶性黑色素瘤。应监测可疑皮肤病变的出现，并建议患者采取适当的防晒措施。5. 药物相互作用：zanubrutinib 是 CYP3A4 的底物。与强效或中效 CYP 3A4 抑制剂合用可能会增加 zanubrutinib 的暴露量；应尽可能避免。同时使用 zanubrutinib 时可能需要减少剂量。zanubrutinib 与强效 CYP 3A4 诱导剂合用可能会降低 zanubrutinib 的暴露量；应尽可能避免。更多信息，包括常见药物相互作用的剂量减少指导，请参阅《癌症药物手册》。 6. 服用布鲁顿酪氨酸激酶 (BTK) 抑制剂的患者中，已有高血压报告。每次就诊时都应测量血压，如果出现高血压，应立即治疗。高血压会增加 BTK 抑制剂治疗中心脏并发症的风险。7. 据报道，使用 zanubrutinib 的患者可能会出现心房颤动和心房扑动；有心脏危险因素、高血压或急性感染的患者，风险可能会增加。8. 淋巴细胞增多症：据报道，在开始使用 zanubrutinib 治疗时，可能会出现淋巴细胞增多症。研究中，淋巴细胞增多症的中位发病时间为 4 周，淋巴细胞增多症的中位持续时间为 8 周。无症状淋巴细胞增多症的患者应继续使用 zanubrutinib 治疗。9. 间质性肺病 (ILD)：据报道，在 zanubrutinib 治疗期间，患者可能会出现 ILD 的体征和症状。应监测患者是否出现 ILD 的体征和症状。如果疑似 ILD，请暂停治疗。如果确诊 ILD，则应停止治疗。 10. 肝功能损害：重度肝功能损害患者，请将赞布替尼剂量减至每日两次，每次80毫克。监测不良反应。轻度或中度肝功能损害患者无需调整剂量。监测毒性。11. 乙肝病毒复发：更多详情，请参阅 SCHBV 方案。如有任何关于此治疗方案的问题或疑问，请致电 Alina Gerrie 医生或肿瘤组代表 (604) 877-6000 或 1-800-663-3333。
CYP2C19：Mavacamten 7744至7746 -G-标准
7744至7746 AUC =浓度曲线下的面积，IM =中间代谢剂（*1/*2，*1/*3，*17/*2，*17/*3）（CYP2C19酶活性降低），NM = NM =正常代谢剂（*1/*1/*1/*1/*1/*17）无显着性，PM =差的代谢剂（*2/*2，*2/*3，*3/*3）（没有CYP2C19酶活性），S = smpc = smpc =产品特性的摘要，t 1/2 = half-fife，um = um = um = um = um = ultarapid ofermarapid operabid operabidemaper（*17/*17/*cypered coperem cypeccipeer cype cypys eperiated cypyer）（升）。 KNMP的药物遗传学工作组根据可用证据为每个表型组制定了最佳建议。如果由于实际限制而无法遵循此最佳建议，例如无法获得治疗药物监测或较低剂量，医疗保健专业人员应考虑下一个最佳选择。选择的简要摘要和理由：Mavacamten主要由CYP2C19代谢，在较小程度上由CYP3A4代谢。The SmPCs indicate the mavacamten AUC to be 3.4 times higher in patients with gene variants leading to absent CYP2C19 activity (CYP2C19 poor metabolisers (PM)) than in patients with gene variants leading to normal CYP- 2C19 activity (CYP2C19 normal metabolisers (NM)), indicating the presence of a CYP2C19-mavacamten 相互作用。通常，KNMP药物遗传学工作组仅在发现临床作用或药物的治疗范围狭窄时才提供治疗建议。但是，SMPC表明PM中较高的Mavacamten暴露会导致收缩功能障碍的风险增加，即心力衰竭，与NM相比。此外，在用25 mg Mavacamten治疗的8个健康受试者中有3个将左心室射血分数（LVEF）降低20％或更高（即1.67倍注册的最大剂量）长达25天。因此，虽然没有足够的证据表明PM中Mavacamten暴露增加的临床影响，但也没有足够的证据拒绝它。因此，KNMP药物遗传学工作组决定在Mavacamten的荷兰SMPC中采用PM的药物治疗建议（是/Yes/Yes-Inter-Inter-动作）。荷兰SMPC表明对IM和UM中Mavacamten暴露的影响较小，并且在临床上不相关。因此，KNMP药物遗传学工作组决定不为这两种表型（是/否相互作用）提供治疗建议。您可以在KNMP Kennisbank中基因 - 药物相互作用的背景信息文本中找到每个表型的动力学效应的概述。您可能还可以通过您的法院或医师电子决策支持系统访问此背景信息文本。但是，没有足够的证据拒绝SMPC中的警告和建议。此外，基于医学期刊上发表的研究，临床意义评分主要是（80％），因此不适合确定仅通过预先研究提供数据才能为数据提供数据的临床意义。由于这些原因，KNMP药物遗传学工作组决定忽略临床意义评分，并在SMPC中采用基因分型建议。建议有关选择理由，包括选择的理由：与具有CYP2C19基因型的患者的新临床研究或病例报告，导致医学期刊中CYP2C19的活性降低或增加了CYP2C19的活性，因此在不良事件中增加了证据的不良事件中的证据不存在，仅在这些较高的患者中，基因≥3），与camer的相互作用≥3）相互作用。最多10分（被认为对从0到2分的得分有可能有益的预取基因分型）（另请参见此风险分析结束时的临床含义分数表）。SMPC表示在开始Mavacamten之前必须执行基因分型，以指导剂量选择。根据KNMP药物遗传学工作组的命名法，基因分型对于药物安全至关重要。下表使用NM，PM，IM和UM的KNMP命名法。结果，下表中NM，PM，IM和UM的定义与参考中作者使用的定义不同。