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一种介导氯氮平增强感觉运动门控
非典型抗精神病药氯氮平的靶向多巴胺能途径和影响预脉冲抑制（PPI）以外的多个受体系统，这是一种对感觉运动门控的关键翻译度量。由于PPI是由异型抗精神病药（例如利培酮和氯氮平）调节的，因此我们假设P11（一种与焦虑和抑郁样行为以及G蛋白偶联受体功能相关的衔接蛋白 - 可能会调节这些效果。在这项研究中，我们通过测试野生型和全球P11敲除（KO）小鼠在氯吡啶酚，利培酮和氯氮平来评估了P11在氯氮平增强效应中的作用。我们还进行了结构和功能性脑成像。与我们期望类似焦虑的P11-KO小鼠会表现出增强的惊吓反应和对氯氮平的敏感性的增强，PPI测试表明，P11-KO小鼠对瑞治酮和氯氮平的PPI增强作用没有反应。成像揭示了P11-KO小鼠中不同的区域脑体积差异和降低的海马连通性，其氯氮平诱导的明显钝化的CA1区域变化。我们的发现突出了P11在调节氯氮平对感觉运动门控和海马连接性的影响中的新作用，从而为其功能途径提供了新的见解。
对CLC-2氯化物通道的有效抑制剂的开发和验证
clc-2是一种电压门控通道，在哺乳动物组织中广泛表达。在中枢神经系统中，神经元和神经胶质中的CLC-2呈现。研究中枢神经系统中该渠道如何为正常和病理生理功能提供贡献，这引发了尚未解决的问题，部分原因是缺乏适应CLC-2活性的精确药理工具。在此，我们描述了AK-42的发育和选择，这是一种具有纳摩尔效力的Clc-2的特定小分子抑制剂（IC 50 = 17±1 nm）。AK-42在CLC-1（最接近的CLC-2 HOMolog）上显示出未经表述的选择性（> 1,000倍），并且对在脑组织中表达的61个常见通道，受体和转运蛋白的面板没有脱靶参与。通过诱变和动力学研究验证的计算对接表明AK-42与通道孔上方的细胞外前庭结合。在小鼠CA1海马锥体神经元的电生理记录中，AK-42急性和可逆地抑制Clc-2电流；对从CLC-2基因敲除小鼠采取的脑切片的影响没有影响。这些恢复将AK-42建立为研究CLC-2神经生理学的强大工具。
SINE 技术在癌症治疗中的前景
重要安全信息 仅供狗使用。Laverdia™-CA1（verdinexor 片剂）有条件批准用于治疗狗的淋巴瘤。不可用于人类。请将此药及所有药物放在儿童接触不到的地方。儿童不得接触 LAVERDIA-CA1。孕妇、可能怀孕的妇女、哺乳期妇女和儿童在治疗后 3 天内不得接触或使用 Laverdia-CA1，或接触接受治疗的狗的粪便、尿液、唾液或呕吐物。根据动物研究和人类研究，Laverdia-CA1 会影响雄性生育能力。处理 Laverdia-CA1 时，请戴上一次性抗化疗手套，以避免直接接触湿润、破碎或压碎的片剂或接受治疗的狗的生物废物（粪便、尿液、唾液或呕吐物）。请勿用于怀孕、哺乳或打算繁殖的狗。 Laverdia-CA1 是一种可能的致畸剂，会影响雌性和雄性的生育能力。应经常监测狗的血液学和血清化学异常情况。狗最常见的不良反应包括厌食、体重减轻、呕吐、腹泻、嗜睡、多尿、多饮、肝酶升高和血小板减少。如需查看产品标签（包括完整的安全信息），请访问 go.dechra-us.com/laverdia-pi 或扫描下面的二维码。
大脑皮层-NSF -PAR-国家科学基金会
海马是一个复杂的大脑结构，该结构由每个具有不同细胞组织的子场组成。虽然海马子场的体积显示与推理和记忆功能相关的年龄相关变化，但每个子场内的细胞组织与这些功能在整个开发过程中与这些功能相关的程度尚未得到充分了解。我们采用了一种明确的模型测试方法来表征组织微结构的开发及其与2个推理任务的性能的关系，一种需要内存（基于内存的推论），而一种仅需要可感知的可用信息（基于感知的推论）。我们发现，每个子场就其细胞组织都与年龄建立了独特的关系。虽然亚面（子）与年龄显示线性关系，但齿状回（DG），Cornu Ammonis Field 1（Ca1）和Cornu Ammonis子领域2和3（组合； CA2/3）显示了与CA2/3中性别相互作用的非线性轨迹。我们发现DG与基于内存的推理性能有关，并且SUB与基于感知的推理有关。两种关系都与年龄相互作用。结果与海马子场内的细胞组织可能经历不同的发展轨迹，这些轨迹支持整个开发过程中的推论和记忆表现。
杂合DAB1无效突变破坏新皮层和海马发育
reelin和Dab1信号通路中的功能丧失突变破坏了大脑新皮层和海马中的适当神经元定位，但潜在的分子机制仍然难以捉摸。在这里，我们认为，杂合的Yotari小鼠具有单一的常染色体隐性hotari yotari突变Dab1的Yotari突变比野生型小鼠在产后日（p）7表现出比野生型小鼠的较薄的新皮层小鼠。然而，一项出生的研究表明，这种减少不是由神经元迁移失败引起的。在子宫电穿孔介导的稀疏标记中表明，杂合子Yotari小鼠的浅表层神经元倾向于在第2层中延长其顶端树突。此外，在杂合的Yotari小鼠中，尾部河马校园中的CA1锥体细胞层异常分裂，一项出生的研究表明，这种分裂主要是由于晚期锥体神经元的迁移失败引起的。与腺相关的病毒（AAV）-Medim-ateed稀疏标记进一步表明，分裂细胞中的许多锥体细胞都具有不良的根尖引导。这些结果表明，reelin-Dab1信号通路对神经元迁移和定位的调节具有独特的依赖性对不同大脑区域中DAB1基因剂量的依赖性。
青春期雄性大鼠全身性注射丙酸后的行为和大脑超微结构变化。进一步开发自闭症啮齿动物模型
摘要 短链脂肪酸是肠道微生物代谢物，但也存在于饮食中，对宿主生理学产生广泛影响。丙酸 (PPA) 与丁酸和醋酸一起，在健康和神经系统疾病中发挥着越来越重要的作用。人类、动物模型和细胞系中 PPA 暴露增加会引起与有机酸尿症、线粒体疾病和自闭症谱系障碍 (ASD) 一致的各种行为和生化变化。ASD 被认为是一种突触功能障碍和细胞信号传导障碍，也是神经炎症和神经代谢成分。我们在雄性青春期大鼠单次腹膜内 (ip) 注射 PPA (175 mg/kg) 后检查了行为 (Morris 水迷宫和放射臂迷宫) 以及海马和内侧前额叶皮质的超微结构 (电子显微镜)。PPA 治疗显示社交和运动行为发生改变，而学习和记忆没有变化。在 CA1 海马区检测到了突触、星形细胞和小胶质细胞的短暂和持久的超微结构改变。电子显微镜分析显示 PPA 治疗显著减少了突触小泡、突触前线粒体和具有对称活性区的突触的总数。因此，短暂全身性地服用这种膳食和肠溶短链脂肪酸会产生行为和动态大脑超微结构变化，进一步验证了 ASD 的 PPA 模型。
耐药性运动对低轻度认知障碍风险低和高风险的老年人的神经塑性和神经炎症的海马子场和生物标志物的影响：一项随机对照试验
海马是一个大脑区域，具有结构性重组或神经层状城市的能力。它可以快速修改现有的神经回路，甚至可以通过神经发生过程创建完全新颖的神经联系[1]。具体而言，海马的染色回（DG）以其持续生成新神经元的能力而闻名[2]。重要的是，海马的神经遗传潜力似乎对外部刺激具有很高的反应。例如，海马神经发生和神经塑性过程是响应体育活动的促进[3]，而压力，酒精和睡眠剥夺会损害它们[4，5]。此外，对老年人的研究表明，海马神经塑性和海马体积的显着降低，与年龄相关的认知下降有关[6，7]。海马体积损失可以在认知障碍前几年[8]，而在康复氨基征领域1（CA1）的老年人中，患有轻度认知障碍（MCI）严重损失，预测海马亚领域预测朝着阿尔茨海默氏症的痴呆症的进展[9-13]。已经提出，海马神经遗传学和神经塑性电位受到几种神经营养和炎症标记的调节[14]。在老年人中，一种低级炎症状态，被称为“炎症” [15]，被认为会损害海马可塑性[14，16]。随着整个体内炎症，旧细胞和受损细胞的炎症开始释放出炎性细胞因子，例如白介素6（IL-6），进入血液流。这些衰老细胞的数量随着衰老而逐渐增加[17]，导致
exo1和DNA2介导的ssDNA间隙扩展对于ATR激活和维持BRCA1缺陷细胞的生存力至关重要。
抽象的DNA复制面临着源自内源性或E X强度来源的DNA病变的挑战，导致单链DNA（SSDNA）的积累，从而触发了Atr c Hec Kpoint响应的激活。为在存在受损的DNA的情况下完成基因组复制，细胞采用DNA损伤耐受机制，不仅在停滞的复制叉上运行，而且在ssDNA间隙下，源自病变下游DNA合成的SSDNA间隙。在这里，我们证明了人类细胞积累了复制后的ssDNA间隙。t hese间隙，由远程切除exo1和dna2引起了b y p rimpol谴责，并构成了与失速的叉子相比，ssDNA信号的主要起源是负责复制应力的ATR激活的主要起源。引人注目的是，当与BRCA1缺乏症结合使用时，EXO1或DNA2的丢失会导致合成致死性，但不能导致BR Ca2。他的现象与仅BRCA1仅有助于ssDNA间隙的扩展的观察结果一致。非常明显的是，BRCA1缺陷型细胞会上瘾Exo1，DNA2或BLM的Xpression。他对Br Ca1突变肿瘤的远距离切除术的依赖，从而阐明了这些癌症的潜在治疗靶标。
海马通路中的大脑状态对突触反应的突触特异性调节
突触变化在记忆过程中起着重要作用。然而，即使在基础条件下，大脑状态对海马网络中突触反应的调节仍然知之甚少。我们记录了自由活动的雄性大鼠在五条海马通路上诱发的突触反应。我们发现，在齿状回穿通通路 (PP-DG) 突触处，清醒状态下的反应比睡眠状态下的反应要强。在 CA1 的 Schaffer 侧支 (SC-CA1) 突触处，非快速眼动睡眠 (NREM) 状态下的反应比其他状态下的反应要强。在快速眼动睡眠 (REM) 期间，PP-DG 和 SC-CA1 突触处的反应比 NREM 状态下的反应要弱，而穹窿至伏隔核突触处 (Fx-NAc) 处的反应比其他状态下的反应要强。相比之下，穹窿对内侧 PFC 突触 (Fx-PFC) 的反应和穹窿对杏仁核突触 (Fx-Amy) 的反应受警觉状态的调节较弱。延长睡眠时间会导致 PP-DG 和 Fx-Amy 突触发生突触变化，但不会导致其他突触变化。突触反应也与局部振荡有关，并且在 Fx-PFC 和 Fx-NAc 之间高度相关，但在 Fx-Amy 和这些突触之间不相关。这些结果揭示了突触特异性调节可能有助于睡眠-觉醒周期中的记忆巩固。
海马通路中的大脑状态对突触反应的突触特异性调节
突触变化在记忆过程中起着重要作用。然而，即使在基础条件下，大脑状态对海马网络中突触反应的调节仍然知之甚少。我们记录了自由活动的雄性大鼠在五条海马通路上诱发的突触反应。我们发现，在齿状回穿通通路 (PP-DG) 突触处，清醒状态下的反应比睡眠状态下的反应要强。在 CA1 的 Schaffer 侧支 (SC-CA1) 突触处，非快速眼动睡眠 (NREM) 状态下的反应比其他状态下的反应要强。在快速眼动睡眠 (REM) 期间，PP-DG 和 SC-CA1 突触处的反应比 NREM 状态下的反应要弱，而穹窿至伏隔核突触处 (Fx-NAc) 处的反应比其他状态下的反应要强。相比之下，穹窿对内侧 PFC 突触 (Fx-PFC) 的反应和穹窿对杏仁核突触 (Fx-Amy) 的反应受警觉状态的调节较弱。延长睡眠时间会导致 PP-DG 和 Fx-Amy 突触发生突触变化，但不会导致其他突触变化。突触反应也与局部振荡有关，并且在 Fx-PFC 和 Fx-NAc 之间高度相关，但在 Fx-Amy 和这些突触之间不相关。这些结果揭示了突触特异性调节可能有助于睡眠-觉醒周期中的记忆巩固。