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脚手架：一种基于脚手架的大型语言改进
药物优化变得越来越多。尽管如此，它还是具有挑战性的，因为它需要保留原始药物的有益特性，同时增强其范围的所需属性。在这项工作中，我们旨在通过引入S Caffold GPT来应对这一挑战，这是一种新型的大型语言模型（LLM），设计用于基于分子SCAF-FOLL的药物优化。我们的工作包括三个关键组成部分：（1）一种三阶段的药物优化方法，可以整合预训练，填充和解码优化。（2）一种独特设计的两相增量训练方法，用于预训练药物优化的基于LLM的发电机，以增强性能。（3）代币级的解码优化策略T OP-N，该策略可以使用预验/填充的LLMS启用受控的，奖励引导的生成。fi-nyly，通过对共证和癌症基准进行全面的评估，我们表明，Caffold GPT的表现优于药物优化基准中的基线，同时在保持原始的功能型支架方面表现出色。
脚手架跳脚手架学习
脚手架跳动 - 现有铅候选人的新型脚手架的设计 - 是一项多方面且非平凡的任务，用于药物化学家和计算方法。生成的增强学习可以迭代地优化从头设计的理想特性，从而提供了加速脚手架跳跃的机会。当前方法将一代限制在预定义的分子下结构中（例如，链接器或脚手架）脚手架跳。这种受限的一代可能会限制化学空间的探索，并需要复杂的分子（DIS）装配规则。在这项工作中，我们旨在通过允许“不受约束的”，全部分子的产生来推动脚手架跳跃的增强学习。这是通过匆忙（用于限制的s caffold H反对）方法来实现的。RUSH将一代推向设计，其具有与参考分子相似的三维和药效团相似的完整分子的设计，但脚手架相似性低。在第一项研究中，我们显示了急速探索已知脚手架类似物的灵活性和有效性，并设计了与已知结合机制相匹配的脚手架跳跃的候选者。最后，Rush和两种已建立的方法之间的比较突出了其无约束分子生成的好处，以系统地实现脚手架多样性，同时保留最佳的三维特性。
通过 CRISPR RNA 支架同时进行多功能转录组工程。
RNA 加工和代谢在细胞内受到精确调控，以确保 RNA 的完整性和功能。尽管随着 CRISPR-Cas13 系统的发现和改造，靶向 RNA 工程已成为可能，但同时调节不同的 RNA 加工步骤仍然无法实现。此外，与 dCas13 融合的效应物导致的脱靶事件限制了其应用。在这里，我们开发了一个新平台，通过 S 支架标记的 gRNA 进行组合 RNA 工程 (CREST)，它可以同时对不同的 RNA 靶标执行多种 RNA 调节功能。在 CREST 中，RNA 支架附加到 Cas13 gRNA 的 3' 端，其同源 RNA 结合蛋白与酶结构域融合以进行操作。以 RNA 可变剪接、A 到 G 和 C 到 U 碱基编辑为例，我们开发了双功能和三功能 CREST 系统，用于同时进行 RNA 操作。此外，通过将 ADAR2 脱氨酶结构域的两个分裂片段分别与 dCas13 和/或 PUFc 融合，我们重建了其在靶位点的酶活性。这种分裂设计可以减少近 99% 的脱靶事件，而这些事件通常是由全长效应物引起的。CREST 框架的灵活性将丰富用于研究 RNA 生物学的转录组工程工具箱。