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通过对CAPSID形成的监视，改善AAV矢量质量
如图3所示，完全和部分衣壳的比例取决于进行每次运行的条件。发现大多数测试条件对产量和基因组包装产生负面影响，但有些是有益的。有趣的是，基因组包装的动力学也受到特定条件的影响，其中有几个参数加速了转染后第2天全帽的增加。对部分全部人群的变化很小，这可能表明这主要受到起始材料而不是过程参数的影响。总共发现至少有四个参数会影响完整的衣壳的比例和/或改变生产和包装的动力学。这些发现表明，可以优化上游过程，以有利于产生较高百分比的全胶囊，同时最大程度地减少收获时部分填充颗粒的形成。
病毒衣壳蛋白的免疫原性
病毒衣壳蛋白被广泛用于亚单位疫苗开发，但其生产复杂性和低免疫原性常常阻碍其发展。在这里，我们报告了一种通过将 mRNA 疫苗技术与蛋白质工程相结合来克服这些挑战的简单方法。以非洲猪瘟病毒 (ASFV) 衣壳蛋白 P72 和五邻体为模型，我们将它们设计成膜结合和分泌形式，并通过 mRNA 疫苗接种将它们的免疫原性与小鼠和猪的天然细胞内形式进行了比较。膜结合和分泌的 P72 和五邻体独立于病毒伴侣折叠成其天然多聚结构，因此保留了它们的构象表位。膜结合的 P72 和五邻体也比其分泌或细胞内的对应物引起明显更强的抗体和 T 细胞反应。我们的研究提供了一种简单的方法 27 来增强病毒衣壳蛋白的折叠、多聚体结构形成和免疫原性 28，用于 ASFV 亚单位疫苗的开发和一般细胞内蛋白质的免疫原性。29 30 31
HIV CAPSID抑制剂Lenacapavir钠的合成
[4] K. M. Allan，A。L. Batten，G。Brizgys，S。Dhar，I。J. Doxsee，A。Goldberg，L。V. Heumann，Z。Huang，N。T. Kadunce，N。T. Kadunce，S。Kazerani，S。Kazerani，W。Lew，W。Lew，W。Lew，V。Ngo W. C. Tse，A。M。Wagner，X。Wang，S。A。Wolckenhauer，C。Y。Wong，J。R。Zhang，J。R。Zhang，方法和中间体，用于制备用于治疗逆转录病毒病毒感染的治疗化合物，2019年，2019年，WO201919161280：A1。
表征与液相色谱质谱法（LC-MS）的肽相关病毒（AAV）衣壳蛋白的基于液相色谱（LC-MS）的肽映射和翻译后修饰分析（PTMS）
肽映射样品制备：AAV8参考材料在2x10 13 Vg/ml的浓度下包含20μl的总体积。这导致消化的估计总蛋白浓度为0.12μg/μL，总蛋白质为2.4μg。将AAV样品在6 m尿素中变性，在80℃以1 mm DTT变性30分钟，然后用15 mm iodoacetamide烷基化在黑暗中的室温下在室温下30分钟。将还原和烷基化的样品冷却至室温，并用3次同等体积的缓冲液（50 mM Tris-HCl和1 mm CaCl 2 [pH 7.5]）稀释，将尿素浓度降低至<2M。然后将样品降低到<2M。然后用0.4 µ µGGGRYPSIN或CHYMOTRYPESIN或CHYMOTRYPSIN或CHYMOTRYPRYRYPERSIN或CHYMOTRYPRYRYPRYRYPRYRYPRYRYSIL逐夜消化。通过将甲酸添加到最终浓度的10％中终止消化，并将样品直接注入LCMS-9050进行分析。
比较 CE-SDS 平台对腺相关病毒 (AAV) 衣壳的纯度和病毒蛋白比率进行定量分析
♦ 毛细管电泳 (CE) 是一种分离技术，利用施加的电压根据离子的电泳迁移率来分离离子。♦ 在毛细管凝胶电泳中，分子通过电流通过聚合物凝胶基质分离♦ 通过凝胶的运动基于分子的大小、形状和电荷♦ 十二烷基硫酸钠 (SDS) 使大多数蛋白质变性，并根据蛋白质的大小以相等的比例结合蛋白质，从而产生均匀的电荷质量比。
HIV-1 CAPSID抑制剂VH4004280（VH-280）和VH4011499（VH-499）的临床前概况
1。艾肯和鲁索。撤退。2021; 18：22。müller和al。Rev Annu2022; 9：261-23。恩格曼。病毒2021; 13：125。4。Sundquist和Cloud。冷泉亨被透明的。2012; 2：2006924。 5。 McFadden和Al。 撤退。 2021; 18：41。 6。 Gillis和Al。 J但化学 2023; 66：1941-1954。 7。 Wang和Al。 反曼ami肌化学者。 2023; 679422。 8。 链接和al。 自然。 2020; 584：614-6 9。 yant和al。 nat Med。 2019：25：1377-1 10。 lamote和al。 反曼ami肌化学者。 2013; 57：4622-4631。 11。 食欲和al。 HIV序列纲要2021。 2023。 12。 Segal-Daurer和Al。 n Engel J Med 2022; 386：1793-1 13。 Gupta和Al。 艾滋病毒 2023; 10：2 14。 绿色和al。 AIDS 2024;德国慕尼黑。 THPEB093邮政。 15。 thakkar和al。 AIDS 2024;德国慕尼黑。 wepeb12012; 2：2006924。5。McFadden和Al。撤退。2021; 18：41。6。Gillis和Al。J但化学2023; 66：1941-1954。7。Wang和Al。 反曼ami肌化学者。 2023; 679422。 8。 链接和al。 自然。 2020; 584：614-6 9。 yant和al。 nat Med。 2019：25：1377-1 10。 lamote和al。 反曼ami肌化学者。 2013; 57：4622-4631。 11。 食欲和al。 HIV序列纲要2021。 2023。 12。 Segal-Daurer和Al。 n Engel J Med 2022; 386：1793-1 13。 Gupta和Al。 艾滋病毒 2023; 10：2 14。 绿色和al。 AIDS 2024;德国慕尼黑。 THPEB093邮政。 15。 thakkar和al。 AIDS 2024;德国慕尼黑。 wepeb1Wang和Al。反曼ami肌化学者。2023; 679422。8。链接和al。自然。2020; 584：614-69。yant和al。nat Med。2019：25：1377-110。lamote和al。反曼ami肌化学者。2013; 57：4622-4631。 11。 食欲和al。 HIV序列纲要2021。 2023。 12。 Segal-Daurer和Al。 n Engel J Med 2022; 386：1793-1 13。 Gupta和Al。 艾滋病毒 2023; 10：2 14。 绿色和al。 AIDS 2024;德国慕尼黑。 THPEB093邮政。 15。 thakkar和al。 AIDS 2024;德国慕尼黑。 wepeb12013; 57：4622-4631。11。食欲和al。HIV序列纲要2021。2023。12。Segal-Daurer和Al。n Engel J Med2022; 386：1793-113。Gupta和Al。 艾滋病毒 2023; 10：2 14。 绿色和al。 AIDS 2024;德国慕尼黑。 THPEB093邮政。 15。 thakkar和al。 AIDS 2024;德国慕尼黑。 wepeb1Gupta和Al。艾滋病毒2023; 10：214。绿色和al。AIDS 2024;德国慕尼黑。THPEB093邮政。15。thakkar和al。AIDS 2024;德国慕尼黑。wepeb1
Martin Rhee MD，吉利德（Gilead
Martin Rhee MD，Gilead“ Gilead La/Er Pipeline的当前地位” Len（小分子Capsid抑制剂）的执行主任是Gilead以人为本的La Portfolio的基础。有利的特征。•高效力（EC50 = 100pm）;低剂量需求，并具有延长的给药间隔。•多模式机制；现有化合物没有重叠电阻的第一类代理。•特征良好的临床PK，包括长半衰期。•柔性给药pro（口服或注射剂量）。len作为HIV治疗的组合疗法 - 跨药物和给药途径的各种选择。管道。•注射式（预先为p3）：Q3M给药是直接的重点； Q6M剂量是长期目标。o Q6M化合物（Pre-Ind）：GS-1219（Insti）和GS-3242（Insti）。o Q3M化合物（P1）：GS-6212（Insti）和GS-1614（NRTTI; Merck-Gilead Collaboration）。o Q6M完整方案（P2）：Len + 2bnabs（Terapavimab [Tab]和Zinlirvimab [Zab]）。•口服（P1至P2）：QW剂量是直接的重点。o QW化合物（P1）：GS-1720（Insti）和GS-4182（Len Prodrug）。o QW完整方案（P2）：LEN + ISL（NRTTI; Merck-Gilead Collaboration）。o QD完整方案（P2）：LEN + BIC（Insti）。完整方案的临床发展。•Q6M注射Len SC + 2 BNABS IV（TAB + ZAB）。o P1B研究（LEN + 2bnabs [10mg/kg和30mg/kg]）在VS PWH中具有病毒易感性对Tab和Zab的敏感性（n = 21）。*两个剂量组在第26周保持病毒学抑制（Eron J等人HIV 2024）。o小型P1B Pilot队列研究与PWH相对于PWH，病毒易感性仅对一个BNAB（n = 10）。*结果将在CROI 2024（口头＃2258; Eron J等）上呈现。o正在进行的P2随机（2：1）研究（LEN + 2bnabs vs基线ART）与PWH中具有病毒易感性对TAB和ZAB的敏感性（n = 75）；在第26和52周的安全性和效率终点。*完全注册。•QW口服ISL + Len（Merck-Gilead Collaboration）。o P2随机（1：1）研究（ISL + LEN与QD B/F/TAF）在B/F/TAF上的PWH中（n = 100）。*由于ISL淋巴细胞影响，2021年FDA临床保留；研究在2023年恢复使用下ISL剂量（2mg）。*第24周的安全性和效率将在CROI 2024（Late-Breaker＃208; Colson A等人）。•QD口服BIC + LEN（不是LA；旨在满足复杂方案上的VS PWH的需求）。o正在进行的P2随机（2：2：1）开关研究（QD口服BIC + LEN [25mg或50 mg] vs基线多平板电脑方案）。*结果将在CROI 2024（海报＃1289; Mounzer K等人）中呈现。o刚开始P3随机（2：1）研究（BIC [75mg] + LEN [50 mg] vs基线多磁盘方案）。len作为预防艾滋病毒的Q6M单一治疗 - 潜力解决日常药丸的负担/污名并增加了全球PREP的吸收。目的程序。•五项研究故意旨在招募临床和预防研究的人口：妇女，尤其是青少年女孩和年轻妇女（AGYW）；变性人（TG）;和性别非二进制（GNB）。•概念证明：衣壳抑制剂可防止NHP中的猿猴艾滋病毒；有和没有艾滋病毒的人的强大安全性和PK数据库。•杠杆：伙伴关系；可能受益于准备和社区的人的意见；以人为本的设计；以及多样性公平与包容（DEI）。
CAP-002：与下一代Capsids治疗STXBP1脑病的全身性AAV基因治疗（摘要504）
语法结合蛋白1（STXBP1）是一种突触蛋白，可调节SNARE复合物的形成和突触囊泡释放。STXBP1中的从头杂合性突变引起的STXBP1脑病（也称为STXBP1突变引起的遗传性癫痫），一种罕见的，破坏性的神经发育障碍和遗传性癫痫，影响全球范围1：30,000 Newborns Globally lul low low peepepepepepepepepez-ara eala and and newborns。STXBP1脑病的特征在于神经元交流，癫痫，严重的智力障碍，运动障碍和癫痫中突然意外死亡的特征。成功修改疾病的治疗需要在整个神经元中补充STXBP1蛋白水平。使用STXBP1脑病的小鼠（MUR）模型，我们证明，使用替代capsid（Cap.b10）的基因补充策略，该策略在小鼠中施用后跨液脑屏障（BBB）跨越血脑屏障（BBB），可以实现剂量依赖于剂量依赖于剂量的和长期的核心疾病（Ch）。 ＃38）。