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Wnt/-Catenin抑制剂KYA1797K的潜在脱靶效应：PD-L1结合和检查点抑制
摘要简介：PD-1/PD-L1检查点的小分子抑制剂的追求与针对该免疫检查点的单克隆抗体的广泛发展并行。制定药物筛查策略是为了识别新型的PD-L1抑制剂。方法：已经进行了基于分子对接的纯筛选，该筛选已经进行了PD-L1蛋白二聚体，以识别新的粘合剂。使用微观嗜热（MST）As-说，已确定的配体与PD-L1的结合已通过实验验证。基于酪氨酸磷酸酶SHP-2的激活，证明了化合物的细胞效应，我们证明了荧光共振能量转移（FRET）测定。结果：我们已经确定有效的Wnt/β-catenin抑制剂KYA1797K是弱PD-L1粘合剂。分子对接表明，该化合物可以与Pd-L1二聚体的界面结合，几何形状可叠加到参考PD-L1抑制剂BMS-202的几何形状。源自天然
microRNA-155抑制激活Wnt/β-catenin信号传导以恢复Th17/Treg细胞平衡并预防急性缺血性卒中
抽象的急性缺血性中风（AIS）是一种严重的神经系统疾病，与Th17/ Treg细胞不平衡和Wnt/β-蛋白蛋白信号通路的失调有关。这项研究研究了miR-155抑制是否可以激活Wnt/β-catenin信号传导，改善Th17/ Treg平衡，并提供针对中风的神经治疗方法。我们进行了多级实验设计，包括高通量测序，生物信息学分析，体内小鼠模型和体外细胞实验。高吞吐量测序显示miR-155 Antagomir - 处理和对照组之间的显着差异基因表达（Bioproject：PRJNA1152758）。生物信息学分析确定了与Wnt/β -catenin信号传导和Th17/ Treg不平衡相关的关键基因。体外实验证实，miR -155抑制激活了Wnt/β -catenin信号传导并改善了Th17/ Treg比率。体内螺栓表明，miR-155 Antagomir治疗可针对AIS提供显着的神经保护作用。这些发现表明，靶向miR-155可能是通过调节免疫平衡和关键信号通路的有希望的中风的治疗策略。
致癌转录因子β-catenin
摘要：β -catenin（CTNNB1）是一种致癌转录因子，在细胞 - 细胞粘附和细胞增殖和存活基因的转录中很重要，可驱动许多不同类型的癌症的发病机理。但是，CTNNB1的直接药理靶向仍然具有挑战性。在这里，我们进行了一个带有半胱氨酸反应性共价配体库的屏幕，以识别以泛素蛋白依赖性依赖性依赖性方式耗尽CTNNB1的单价降解器EN83。我们表明，EN83直接靶向CTNNB1三个半胱氨酸C466，C520和C619，导致CTNNB1的稳定和降解。通过结构优化，我们生成了一个高度有效且相对选择性的不稳定降解器，该降解器通过仅在CTNNB1上的C619靶向起作用。我们的结果表明，化学蛋白质组学方法可用于共价靶向和降解具有不稳定介导的降解（例如CTNNB1）（例如CTNNB1）的具有挑战性的转录因子。■简介
斑马鱼药物筛选证实厄洛替尼是 T 细胞急性淋巴细胞白血病中 Wnt/β-Catenin 信号和自我更新的抑制剂
图 1：6xTCF/LEF-miniP:GFP 斑马鱼系对 Wnt 信号通路的小分子调节剂产生可量化的反应。(A) Wnt/β-catenin GFP 报告基因 6xTCF/LEF-miniP:dGFP 转基因斑马鱼系的示意图。(B) 受精后 48 小时 (hpf) 的 6xTCF/LEF-miniP:dGFP 斑马鱼幼虫。GFP 荧光表明 Wnt 信号活跃，尾鳍 (虚线框) 用于量化。(C) 用 DMSO、Wnt 通路抑制剂 XAV939 或 Wnt 通路激活剂 BIO 处理 24 小时的 6xTCF/LEF- miniP:dGFP 幼虫中的代表性尾鳍荧光。从左到右的面板显示了明场图像、GFP 荧光和使用 ImageJ 软件对荧光进行标准化阈值处理。图中标出了与 DMSO 相比荧光增加或减少的百分比。比例尺 = 500 μm。
catenin途径在原发性肝癌中放松管制
1墨西拿大学临床和实验医学系，通过Consolare Valeria，98125意大利墨西拿，2层ASL2 Lanciano-Vasto-Chieti的普通外科单位，Ospedale Clinicizzato SS Annunziata，66100 CHIETI，ITALY，ITALY，ITALY； Fedeselvaggi@hotmail.com 3高级研究与技术中心（CAST），意大利Chieti 66100； diana.esposito@unich.it 4医学和牙科创新技术部“ G.”d'Annunzio” Chieti-Pescara大学，意大利66100 Chieti 5医学，口腔和生物技术科学系，” G。d'Annunzio” Chieti-pescara大学，通过Dei Vestini 31，66100 Chieti，意大利； roberto.cotelles@unich.it 6 Villa Serena研究基金会，65013 Citt -sant'angelo，意大利 *通信：tcatalano@unime.it（t.c.）; gitana.aceto@unich.it（G.M.A。）
Wnt/β-Catenin信号通路在发育和...中的作用
Wnt 通路是果蝇于 1982 年发现的一种细胞间分子信号通路，在包括人类在内的整个动物界中发挥着重要作用。2 Wnt 信号通路参与胚胎发育和生理稳态，但其失调与肿瘤的发生和发展有关。3–6 Wnt 信号通过至少三种不同的细胞内通路传输，包括经典 Wnt/β-catenin 信号通路、非经典 Wnt/Ca2+ 通路和非经典 Wnt/PCP（平面细胞极性）通路。它们都在组织和器官形成中发挥重要作用，并充当细胞骨架的调节剂。Wnt/β-catenin 通路因其在 CRC 中的重要性而最为人所知，本综述将专门讨论它。
规范的Wnt-β-链氨宁途径
丙戊酸（VPA）是诱导自闭症谱系疾病（ASD）的抗癫痫和情绪稳定药物。但是，VPA具有多种副作用。肝脂肪变性，肝毒性，出血性胰腺炎，脑病，骨髓抑制和肥胖症等代谢性疾病。VPA被证明是不可避免的，在癫痫孕妇中不能排除。怀孕期间的非控制癫痫发作会给母亲和胎儿受伤。然而，VPA越过胎盘并在胎儿循环中积聚，浓度高于母体血液，从而导致毒性和致畸性。妊娠VPA治疗威胁生命的癫痫病造成了许多缺陷，包括神经管缺陷，智力障碍和认知行为障碍。8.9％的子宫中暴露于VPA的儿童会发展自闭症特征。VPA暴露是儿童发展自闭症，表现出自闭症的经典迹象以及发育和行为延迟的最高风险。VPA的完整机制并未完全引起。本综述将使用VPA时自闭症诱导涉及的可能机制讨论了规范的Wnt/β-catenin途径。
Wnt/β-catenin信号传导和对免疫的抗性...
摘要：肺癌是全球与癌症相关死亡的主要原因。没有驱动器基因突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的护理标准是抗PD-1/PD-1/PD-L1抗体和化学疗法的组合，或抗PD-1/PD-1/PD-L1抗体和抗CTLA-4 -4抗体与非化学疗法的组合。尽管在组合治疗的早期阶段，疾病进展的病例比单独使用抗PD-1/PD-L1抗体的病例较少，但只有大约一半的患者具有长期反应。因此，有必要阐明对免疫检查点抑制剂的抗性机制。最近关于此类机制的报道包括降低癌症细胞免疫原性，主要的组织相容性复合物的丧失，功能失调的肿瘤内膜干扰素-γ信号传导以及致癌信号传导，导致免疫补习。在其中，Wnt/β-蛋白酶途径是免疫逃逸和对免疫检查点抑制剂抗性的显着潜在机制。在这篇综述中，我们将总结有关NSCLC和其他癌症中这些抗性机制的发现，重点是Wnt/β -catenin信号传导。首先，我们将回顾Wnt/β -catenin信号传导的分子生物学，然后讨论它如何诱导免疫修复和对免疫检查点抑制剂的抗性。我们还将描述免疫检查抑制剂耐药性的其他各种机制。最后，我们将提出克服这些机制的治疗方法。
Wnt/β-Catenin 信号作为干性和...的驱动因素
摘要：肝细胞癌 (HCC) 是全球癌症死亡的主要原因，因为其肿瘤复发和转移率很高。异常的 Wnt/β-catenin 信号已被证明在 HCC 的发展、进展和对肿瘤行为的临床影响中发挥重要作用。越来越多的证据表明，Wnt/β-catenin 信号在驱动癌症干性和代谢重编程方面发挥着关键作用，这被视为新兴的癌症标志。在本综述中，我们总结了 Wnt/β-catenin 信号的调控机制及其在 HCC 中的作用。此外，我们还提供了 Wnt/β-catenin 信号在 HCC 代谢重编程、癌症干性和耐药性中的调控作用的最新信息。我们还提供了针对 Wnt/β-catenin 信号单独或与当前疗法相结合以有效治疗癌症的临床前和临床研究的最新信息。本综述深入了解了针对 HCC 中该信号通路的当前机遇和挑战。
小分子抑制剂PRI-724对β-Catenin激活的肝细胞癌的抗肿瘤活性
摘要。背景/目的：CBP 是 Wnt/β-catenin 通路中的转录辅激活因子，与细胞动力学和分化有关。本研究旨在表征 β-catenin 激活的肝细胞癌 (HCC)，并评估 PRI-724（Wnt/β-catenin/CBP 信号的选择性抑制剂）对 HCC 的直接影响。材料和方法：对 199 个 HCC 切除样本进行了 β-catenin 的免疫组织化学检测。此外，使用培养的 HCC 细胞系，在用 C-82（PRI-724 的活性形式）处理细胞后分析细胞动力学及其相关蛋白。结果：18% 的 HCC 病例中发现核 β-catenin 表达，这些阳性样本中的肿瘤大小较大。在具有组成性激活的 β-catenin 的 HCC 细胞系中，C-82 抑制细胞增殖。 C-82 导致细胞周期中 G 0 /G 1 期细胞比例增加。亚 G 1 期细胞比例也增加。此外，C-82 治疗显著降低了细胞增殖标志物的表达，并增加了凋亡相关蛋白的表达。结论：PRI-724（C-82）可能是 β-catenin 激活的肝细胞癌治疗的新药物。