抽象的药物组合和药物重新利用已成为开发新型传染病治疗的有前途的策略,包括chagas疾病。在这项研究中,我们旨在调查已知的氯氨酸(CQ)和秋水仙碱(COL)(已知抑制宿主细胞中的锥虫感染)是否可以促进锥虫的抗t. cruzi效应,从而增加锥虫药物苯并二唑(BZN)的抗tripanocipidal curzi效应(BZN),并提高其均可提高其eR含量,并提高其固定性的效果。寄生虫。BZN和COL的结合表现出对感染细胞和低抗寄生虫活性的细胞毒性。相反,BZN和CQ显着降低了Cruzi感染的结合,没有明显的细胞毒性。这种效果在不同的细胞系中似乎是一致的,并且与部分耐BZN的Y和高度抗BZN的colombiana菌株相吻合。在急性鼠模型中的体内实验表明,BZN 1 CQ组合在急性相中降低Cruzi感染的有效性比BZN单位高八倍。总而言之,我们的结果表明,CQ和BZN的伴随施用增强了BZN的锥虫活性,从而减少了实现有效反应所需的剂量。在翻译环境中,它可以表现出更高的治疗效率,同时还可以减轻高剂量BZN的不利影响。我们的研究还增强了柴cas病药物发现领域中药物组合和重新利用方法的相关性。
1。PN城堡,LN诗篇,GS Mangan,BN Rombboll,Cordo PA。巡航锥虫在患者免疫功能低下。在阿根廷里奥哈城居民的奥运会重新激活。微生物银。2014; 4:378 ---- 9:http://dx.doi.org.org/10.1016/S0325-7541(14)7098-7。2。ml会很高兴。传播犬:全球主义和新治疗。微生物银。2015; 47:85 ---- 7,75,7,1016.04.03。Ringer A,Ruffrio JP,Leiva R,Nantes N,MC Finance,MF Martin,Roll I,Sr,Sr,Carbon D,Falatnik MN,MN Corteses OA,PérezOA,PérezAR,Abdala M. M. Caste Reacte激活过去:具有最常见和最常见和幽默的答案的社会。临床风湿病。2021; 40:2955--63:4。
IL21,TNF; CXCL9,CXCL10,CCL5),转录因子(例如 stat1,-2,-3,-6,irf1,-8),细胞毒性淋巴细胞196IL21,TNF; CXCL9,CXCL10,CCL5),转录因子(例如stat1,-2,-3,-6,irf1,-8),细胞毒性淋巴细胞196
摘要 表型筛选鉴定出一种芳基磺酰胺化合物,对查加斯病的病原体克氏锥虫具有活性。全面的作用模式研究表明,这种化合物主要针对克氏锥虫蛋白酶体,结合在催化糜蛋白酶样活性的 b 4 和 b 5 亚基之间的界面上。蛋白酶体 b 5 亚基的突变与对化合物 1 的抗性有关,而这种突变亚基的过度表达也会降低对化合物 1 的敏感性。进一步通过基因工程和体外筛选的对已知结合在 b 4/b 5 界面的蛋白酶体抑制剂有抗性的克隆对化合物 1 具有交叉抗性。此外,还发现泛素化蛋白质在用化合物 1 处理的上鞭毛体中积聚。最后,热蛋白质组分析确定苹果酸酶是化合物 1 的次要靶点,尽管未发现抑制苹果酸酶可提高药效。这些研究确定了一种能够抑制克氏锥虫蛋白酶体的新型药效团,可用于发现抗恰加斯病药物。
本综述中提出的一个重要点是,大多数药物发现组的目的是在将化合物发展到诊所之前在动物模型中实现无菌治疗。这是一个很高的障碍,大多数传染病都不需要。然而,在CD的不确定期和随之而来的发病机理中,少量寄生虫的长期持久性表明,这种化合物的临床成功可能性最高。化合物实现无菌治疗的内在能力取决于其行动方式。在我们的经验中,即使经过高复合浓度的长期处理,很少有行动模式能够在体外杀死所有寄生虫。我们将幸存者称为毅力,而基本的生物学研究正在进行,以更好地理解它们的本质。为了预测化合物(因此是行动方式)实现体内无菌治疗的能力,我们介绍了所有对体外冲洗生长生长测定的兴趣,其中长期处理细胞内寄生虫(长达16天),然后是两个月的生长期。如果在这两个月中未检测到寄生虫,我们认为这种体外无菌治疗。基于苯甲酸唑和postaconazole获得的数据,在该模型中实现“细胞固化”的能力是在慢性CD小鼠模型中具有完全疗效的先决条件(即,在三轮免疫抑制后,没有复发,没有复发)。除了正确的行动方式外,化合物还需要表现出适当的药代动力学。在这一领域仍有许多知识要获得许多知识。综述中指出的是,动物的锥虫感染动力学很复杂,涉及许多不同组织的(临时)感染。药物发现的挑战是开发到达到所有寄生虫储层的化合物,并维持足够长的高浓度,足以杀死所有寄生虫。要了解所需的分布特性,需要进一步研究实现无菌治疗的化合物的组织分布。重要的是,目标不是为小鼠开发药物,而是为人类开发药物。了解寄生虫动态和分布如何转化为人类患者状况是关键,但不容易实现。未来的最务实的选择是根据体外数据和动物研究将最佳化合物用于人类的临床试验。背面翻译的临床结果也有价值,这在某种程度上被苯甲酸唑和Nifurtimox的反应性本质所困扰,因此在药代动力学和药效动力学之间的潜在脱节,但尽管如此,它仍然使关键的见解引起了CYP51 Inbinibers Inbinibers Inbinibers Inbinibers Indybirors的关键见解。这些见解从根本上改变了CD药物发现的药物发现途径。
恰加斯病 (ChD) 也称为美洲锥虫病,是一种由血鞭毛原虫克氏锥虫引起的寄生虫病。该病是拉丁美洲的地方病,估计有 600 万至 700 万人感染。如今,由于通过旅行和迁徙传入的病例以及其地理分布不断扩大(例如美国的情况),ChD 被视为新出现的全球健康问题(Paniz Mondol 等人,2020 年)。尽管如此,ChD 的治疗选择仍然有限,并且表现出显著的不良反应。目前的治疗选择基于两种硝基衍生物和硝基呋喃化合物,苯并硝唑 (Bz) 和硝呋莫司 (Nx),它们在 50 多年前就已引入临床医学,尽管它们是仅有的两种获准用于治疗 ChD 的药物,但它们的使用存在一些局限性。首先,Bz 和 Nx 这两种药物都有明显的副作用,全身体征和症状从轻微到严重不等,包括皮疹、恶心、呕吐、厌食、贫血、白细胞减少和周围神经病变,这些通常会导致停止治疗。其次,这些药物的疗效取决于寄生虫的发育阶段、疾病阶段(急性或慢性)和患者的地理位置,治愈率为 60% 到 80%。这一点很重要,因为地理位置与寄生虫及其各自的离散类型单位(DTU)的基因组变异性密切相关,已知这些单位对治疗的反应趋势不同(Higuera 等人,2013 年)。第三,治疗时间延长,从 60 天到 120 天不等,由于潜在的副作用,需要密切监测。最后,克氏锥虫耐药菌株的出现已成为成功治疗 ChD 的主要障碍。因此,迫切需要确定新药和药物靶点,以提高 ChD 治疗的有效性和安全性。因此,人们正在努力寻找针对这种顽固感染的新型化疗方法,特别是在慢性期,这是该疾病最隐蔽和最常见的临床表现。因此,在治疗 ChD 方面取得突破性进展
核受体(NRS)包含蛋白质的超家族,在细胞信号传导,生存,增殖和代谢中具有重要作用。它们充当转录因子,并根据其配体,DNA结合序列,组织特异性和功能将其分为家族。证据表明,在传染病,癌症和自身免疫性中,NRS调节免疫和内分泌反应,改变了细胞和器官的转录性,以及影响疾病进展。以病原体持久性为特征的慢性传染病在夸张的炎症过程中尤为明显。与急性炎症不同,这有助于宿主对病原体的反应,慢性炎症会导致代谢性疾病和神经免疫 - 内分泌反应失调。随着时间的流逝,细胞因子,激素和其他复合产生的障碍促进了不平衡,有害的防御反应。这种复杂性强调了配体依赖性NR的重要作用。结核病和chagas病是两个关键的慢性感染。因果毒剂,结核分枝杆菌和克鲁齐锥虫,已经制定了逃避策略来建立慢性感染。他们的临床表现与免疫 - 内分泌反应中断有关,指出NRS的潜在参与。本综述探讨了在结核病和chagas病中调节免疫 - 内分泌相互作用时对NR的当前理解。这些疾病仍然存在着重要的全球健康问题,尤其是在发展中国家中,强调了了解NRS介导的宿主病原体相互作用的分子机制的重要性。
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