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在 III 期随机对照试验中，评估使用 nivolumab 联合或不联合 ipilimumab 与安慰剂治疗时超进展与疾病自然发展过程
摘要 背景 回顾性研究表明接受免疫检查点抑制剂 (ICI) 治疗的患者存在疾病过度进展 (HPD) 的潜在风险。我们在两项随机双盲临床试验的事后分析中比较了使用 nivolumab±ipilimumab 治疗期间的 HPD 发生率与使用安慰剂的自然肿瘤进展。方法 ATTRACTION-2 将患有晚期胃癌或胃食管连接部癌 (GC/GEJC) 且在 ≥2 种先前治疗方案中出现进展的患者随机分配接受 nivolumab 3 mg/kg Q2W 或安慰剂治疗。CheckMate 451 将患有广泛性疾病小细胞肺癌 (ED SCLC) 且在接受一线化疗后持续完全/部分缓解或病情稳定的患者随机分配接受 nivolumab 240 mg Q2W、nivolumab 1 mg/kg+ipilimumab 3 mg/kg Q3W 治疗四次，然后接受 nivolumab 240 mg Q2W 或安慰剂治疗。 HPD 分析纳入了接受≥1 剂量研究药物且在基线和第一次治疗评估时进行肿瘤扫描的患者。HPD 定义为第一次治疗评估时靶病变最长直径总和 (SLD) 增加≥20%、≥50% 和≥100%。结果在 ATTRACTION-2 HPD 可评估人群中，243 名患者接受了 nivolumab 治疗，115 名患者接受了安慰剂治疗。与安慰剂相比，接受 nivolumab 治疗的患者 SLD 增加≥20%（33.7% vs 46.1%）和≥50%（6.2% vs 11.3%）较少；但 SLD 增加≥100% 的比例相似（1.6% vs 1.7%）。在 CheckMate 451 HPD 可评估人群中，177 名患者接受了 nivolumab 治疗，179 名患者接受了 nivolumab+ipilimumab 治疗，175 名患者接受了安慰剂治疗。与安慰剂相比，接受 nivolumab 或 nivolumab+ipilimumab 治疗的患者中，SLD 增加≥20%（27.1%、27.4% vs 45.7%）、≥50%（10.2%、11.2% vs 22.3%）和≥100%（2.8%、2.8% vs 6.3%）的患者较少。结论：与安慰剂相比，Nivolumab±ipilimumab 与 GC、GEJC 或 ED SCLC 患者的进展率增加无关，这表明先前报告的 HPD 可能反映了某些患者的自然疾病过程，而不是 ICI 介导的进展。试验注册号 NCT02538666；NCT02267343。
黑色素瘤状况：紧急挑战和机遇
*共同开通的作者：迈克尔·B·阿特金斯（Michael B. Glenn Merlino博士，国家癌症研究所基础研究中心科学总监，37 Consent Drive，Bethesda，MD 20892-4264，gmerlino@helix.nih.gov。
Chennault TTX 1.0行动报告
curtis E. curtis E. Lemay教义发展和教育指挥官指示他的员工开发和执行一系列多域操作（MDO）战争游戏，从桌面顶级练习（TTX）开始，以识别当前空军教义与高度组成，有效的MDO所需的当前空军教义和教义之间的接缝和短缺。2019年12月3日至4日，中心内外的164名人员参加了Chennault TTX 1.0，在Maxwell AFB Lemay Center的Lemay Center Wargaming Institute参加。54名参与者是Lemay Center的内部，而其余的由Air University的学生和员工组成，以及PACAF的主题专家，总部空军（Checkmate和Air Force Warfighting Farfighting Integration Antegnation（AFWIC）），包括许多外部单位（包括多责任指挥官和控制官员 - 13OO毕业生）和分层。目的是调查和评估美国空军以完全集成的方式执行多域操作的能力，以在多个领域产生效果。
现实世界数据（RWD）用于使用免疫障碍的分析...
1。通过免疫检查点抑制剂治疗患者的免疫相关不良事件的管理：美国临床肿瘤学会临床实践指南。AIOM指南03/2018 2。Nasser NJ，Gorenberg M，Agbarya A.非小细胞肺癌的第一线免疫疗法。药品（巴塞尔）。2020年11月8日； 13（11）：373。3。Borghaei，H。等，2021。在先前治疗的非small-cell肺癌中，从随机，III期试验的五年结局与Nivolumab与多西他赛的结局。临床肿瘤学杂志，39（7），p.723 4。Reck M等，Keynote-024调查人员。pembrolizumab与PD-L1阳性非小细胞肺癌的化学疗法与化学疗法。n Engl J Med。2016年11月10日； 375（19）：1823-1833。 5。 Gandhi，L。等，2018。 pembrolizumab加上转移性非小细胞肺癌的化学疗法。 新英格兰医学杂志，378（22），pp.2078-20922016年11月10日； 375（19）：1823-1833。5。Gandhi，L。等，2018。pembrolizumab加上转移性非小细胞肺癌的化学疗法。新英格兰医学杂志，378（22），pp.2078-2092
在恶性胸膜间皮瘤中对ipilimumab和nivolumab组合组合的初始反应延迟的情况
恶性胸膜间皮瘤（MPM）是一种罕见但具有侵略性的恶性肿瘤，与石棉暴露有很强的关联，nivolumab和ipilimumab是首选的第一行治疗方法[1,2]。与白铂双压化疗相比，这已经显示出优异的功效[2,3]。免疫疗法阻止抑制性检查点受体，例如编程死亡1（PD-1），编程死亡配体1（PD-L1）和细胞毒性T淋巴细胞相关的抗原4（CTLA-4）激活肿瘤特异性免疫反应，导致肿瘤特异性免疫反应，从而导致肿瘤细胞破坏[4,5]。尽管确定试验没有显示ipilimumab单药治疗而不是安慰剂的生存益处，但最新的试验（例如MAPS2试验和Checkmate 743试验）现在表明，将ipilimumab和Nivolumab结合起来，导致化学疗法的总生存率明显更高[4,6]。在本案报告中，我们提出了一名患者，患有恶性胸膜间皮瘤的疾病进展快速，但对免疫检查点抑制的部分反应延迟，并使用ipilimumab和nivolumab抑制，并且对补给的进一步反应。
转移性透明细胞肾细胞癌的一线治疗：不断扩大的
摘要 转移性透明细胞肾细胞癌 (mccRCC) 的治疗模式在最近几十年发生了巨大变化。从细胞因子、白细胞介素 2 和干扰素 α 到酪氨酸激酶抑制剂和哺乳动物雷帕霉素靶点抑制剂，在过去十年中，免疫检查点抑制剂组合已成为 mccRCC 的一线治疗。这些组合是根据大型 III 期临床试验的结果而批准的，所有试验均使用舒尼替尼作为对照。这些试验包括 CheckMate214（伊匹木单抗加纳武单抗）、KEYNOTE 426（帕博利珠单抗加阿昔替尼）、JAVELIN Renal 101（阿维鲁单抗加阿昔替尼）、CheckMate 9ER（纳武单抗加卡博替尼）和 CLEAR 研究（仑伐替尼和帕博利珠单抗）。这些研究的结果为 mccRCC 的新治疗方法树立了里程碑。目前，针对 mccRCC 患者的治疗方案范围不断扩大，有多种一线治疗方案可供选择，这也意味着治疗医生需要仔细考虑每种方案，平衡临床因素、经济考虑因素，并权衡每种药物的毒性特征，然后才能为每位患者确定最佳治疗方案。我们通过本综述详细描述了每种一线治疗方案，以帮助决策过程。关键词：肾细胞癌；转移性 RCC；免疫疗法；新治疗靶点。
一项针对可手术局部晚期非小细胞肺癌 2-3 周期治疗作为新辅助治疗的开放性、观察性、三组临床研究：中期分析
肺癌仍然是2020年全球癌症死亡的主要原因。约80%的肺癌病例被归类为非小细胞肺癌（NSCLC），约三分之一的NSCLC病例在局部晚期时被诊断出来（1，2）。对于局部晚期NSCLC，标准治疗是多学科治疗，包括新辅助治疗、完整手术切除和辅助治疗（3，4）。虽然新辅助化疗是一种有前途的治疗策略，可显著提高可手术局部晚期NSCLC的生存率，但这些患者的5年生存率仍然不足50%（5，6）。基于这种不令人满意的益处，研究人员致力于探索可手术局部晚期NSCLC的各种新辅助治疗方法。免疫检查点抑制剂（ICI），包括程序性细胞死亡受体1（PD-1）或程序性细胞死亡配体1（PD-L1）抗体和细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）抗体的出现，彻底改变了可手术局部晚期NSCLC的新辅助化疗局面。Checkmate 159是首个报道在21例接受2个周期nivolumab治疗的局限期NSCLC患者中进行术前新辅助免疫治疗的临床试验( 7 )。随后，NADIM试验（新辅助化疗联合nivolumab）和NEOSTAR试验（新辅助nivolumab或nivolumab联合ipilimumab）也证明了新辅助免疫治疗在可手术NSCLC中的潜在价值( 8 ,9 )。除了新辅助免疫治疗外，EMERGING-CTONG 1103试验（厄洛替尼vs.吉西他滨加顺铂（GC化疗）作为新辅助治疗）在局部晚期表皮生长因子受体（EGFR）突变阳性NSCLC患者中也取得了更好的效果（10）。我们设计了这项临床试验，旨在研究不同新辅助疗法（联合（不联合）化疗的新辅助免疫治疗、新辅助化疗和
文字作为武器 / 西方的俄罗斯数字痕迹...
读者面前的这份出版物是在北约公共外交部支持的项目“虚假信息 - 通过事实将死！”中创建的。 （“虚假信息 - 事实检查！”）。虚假信息抵制可以理解为国家、社会和个人抵制政治、经济和社会计算压力的适应性，谎言以多种媒体形式传播，包括电视、广播、印刷品、网络和社交媒体，目的是影响政治和社会。经济选择，包括针对弱势群体的选择。因此，该项目的主要目标是加强黑山社会对假新闻传播的抵制，并提高公民对如何压制虚假信息、宣传、混合威胁和其他威胁的知识、认识和理解。敌对信息活动，同时以创新和非传统方式产生具有持久价值的内容，这些内容可以在北约和民间社会网络内外广泛传播。这里讨论的例子是西巴尔干地区各种国家和非国家俄罗斯和亲俄罗斯行为者的虚假信息活动，因为在过去几年中，在所谓的战略框架内混合战争期间，他们开展了极其频繁的此类活动。
多组学分析揭示了伽马 - 戴尔塔（γδ）T淋巴细胞的益处，以改善宫颈癌的肿瘤微环境，免疫疗法功效和预后
抽象背景免疫疗法正在增强动量，但目前的治疗方法在受益人方面存在局限性。清除细胞肾细胞癌（CCRCC）在所有实体肿瘤中，NKG2A配体的人类白细胞抗原E（HLA-E）具有最高的表达。在这项研究中，我们旨在研究NKG2A + CD8 + T细胞在肿瘤微环境中的作用及其作为CCRCC中新目标的潜力。Methods This study included four independent cohorts, including 234 patients from Zhongshan cohort (ZSHC) who underwent partial or radical nephrectomy at Zhongshan Hospital, and 117 metastatic patients from metastatic Zhongshan cohort (ZSHC-metastatic renal cell carcinoma) who were treated with immune checkpoint inhibitor or tyrosine kinase inhibitor alone.我们还纳入了530例从癌症基因组地图集中诊断为CCRCC的患者（称为TCGA-KIDNEY肾脏透明细胞癌）和311名来自Checkmate Chort的患者生物信息学探索和假设验证。收集了15例在中山医院接受CCRCC手术的患者的新手术标本进行流式细胞仪分析。另外10个新鲜的手术标本用于研究体外干预后NKG2A阻塞的治疗潜力。使用免疫组织化学染色，流式细胞仪和ZSHC队列中的免疫荧光染色评估NKG2A + CD8 + T细胞的浸润。导致CCRCC中NKG2A + CD8 + T细胞浸润较高的患者表现出更短的总体生存率和对免疫疗法的抗性。NKG2A + CD8 + T细胞表达了上调的检查点分子，并显示出受损的效应函数以及组织呈现特征。编程细胞死亡蛋白1（PD-1）阻滞和NKG2A阻滞的组合表现出增强的CD8 + T细胞效应功能的能力。结论NKG2A + CD8 + T细胞的强烈浸润与预后较差和对免疫疗法的反应有关。NKG2A阻断与当前的免疫疗法相结合，具有重新激活CD8 + T细胞效应功能的强大能力。
酪氨酸激酶抑制剂联合 PD-1 治疗的疗效和安全性...
肝细胞癌 (HCC) 是一种高发癌症，在全球癌症死亡原因中位居第三 ( 1 )。尽管 HCC 监测方案不断进步，但由于缺乏早期临床表现，大约 80% 的患者在确诊时已是中期或晚期，从而错过了根治性切除的机会。尽管如此，HCC 有多种治疗方法，具体取决于患者的临床情况、肿瘤分期和保留的肝功能 ( 2 )。经动脉化疗栓塞术 (TACE) 是针对中期和晚期 HCC 的推荐局部治疗 ( 3 )。TACE 不仅可以与化疗相结合，还可以与肝脏肥大诱导方法相结合 ( 4 )。然而，TACE 的有效性随着手术次数的增加而降低，每次手术后都会观察到更高的疾病进展率 ( 1、3、5、6 )。这种现象被称为“ TACE 难治性”，是由日本肝病学会和日本肝癌研究组于 2014 年提出的一个新概念 ( 7 , 8 )。从那时起，它作为晚期 TACE 难治性肝细胞癌的治疗选择引起了广泛关注。为了提高 TACE 的疗效，人们尝试了各种联合肝脏治疗和全身治疗，例如消融、放疗、酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 和免疫疗法 ( 9 )。索拉非尼和仑伐替尼是晚期肝细胞癌的一线治疗药物，但其生存获益有限 ( 10 )。针对程序性死亡-1 (PD-1) 的免疫检查点抑制剂 (ICI) 在 CheckMate040 和 KEYNOTE-224 等 I/II 期临床试验中已显示出良好的效果 ( 11, 12 )。然而，在 CheckMate 459 和 KEYNOTE-240 两项 III 期试验中，抗 PD-1 疗法并未显示出优于标准治疗 ( 13 , 14 )。最近的研究推荐将抗 PD-(L)1 药物与抗 VEGF 抗体或 TKI 联合治疗作为晚期 HCC 的一线治疗，因为它具有良好的疗效。TACE 诱导的肿瘤组织坏死引起的肿瘤抗原释放可能会增强肿瘤特异性免疫反应。此外，TACE 后的缺氧反应可以进一步刺激肿瘤血管生成 ( 15 )。考虑到这些因素，将 TACE 与 TKI 和 PD-1 抑制剂联合使用有望在 TACE 难治性晚期 HCC 病例中取得积极成果 ( 16 )。上述因素表明，将 TACE 与 TKI 以及 PD-1 抑制剂联合使用可在 TACE 难治性晚期 HCC 病例中取得良好效果。结合 TACE、TKI 和 PD-1 抑制剂的治疗方法可能会在治疗晚期