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靶向出现的免疫检查点受体
细胞毒性T细胞位于抗肿瘤免疫的中心。由于缺乏适当的共刺激和丰富的免疫抑制机制，肿瘤特异性T细胞表现出缺乏持久性，疲惫和功能障碍的表型。多种共抑制受体，例如PD-1，CTLA-4，Vista，Tigit，Tim-3和Lag-3，导致CTL功能失调和抗肿瘤免疫力失败。这些共抑制性受体被统称为免疫检查点受体（ICR）。针对这些ICR的免疫检查点抑制剂（ICI）已成为癌症免疫疗法的基石，因为它们已经建立了新的临床范式，以扩大以前无法治疗的癌症。鉴于由各种ICR介导的非冗余但收敛性的分子途径，正在测试组合免疫疗法以使患者带来协同的好处。在这篇综述中，我们总结了几种新兴ICR的机制，包括Vista，Tigit，Tim-3和Lag-3，以及支持组合策略的临床前和临床数据，以改善现有的ICI疗法。
免疫检查点封锁：时间是一切
抽象的新辅助免疫疗法有效地使用原位肿瘤作为肿瘤抗原的储层来促进全身抗肿瘤免疫。研究表明，对免疫检查点抑制剂（ICI）的肿瘤内反应是由驻留在肿瘤中的居民记忆T细胞介导的，并且具有针对广泛的肿瘤抗原的特异性。ICI处理会在肿瘤和肿瘤淋巴结中的CD8 + T细胞从头启动，可以通过阻断可以关闭肿瘤内T细胞的抑制性检查点蛋白来增强抗肿瘤免疫反应。新辅助ICI治疗可以增强肿瘤内和全身性抗肿瘤免疫，包括扩展肿瘤内T细胞克隆，这与病理治疗反应密切相关。最近的数据表明，与单独的不可切除或晚期黑色素瘤患者的辅助ICI治疗相比，与单独的ICI治疗相比，对新辅助免疫疗法的病理反应率很高，生存率延长。这些数据表明，通过手术切除来清除肿瘤特异性T细胞的储存剂，并通过手术切除来排出淋巴结，可能会消除患者的抗肿瘤免疫力的很大一部分，并可能损害ICI结果。
表观遗传药物和免疫检查点抑制剂
表观遗传机制是影响基因表达和细胞功能的过程，而无需涉及DNA序列的变化。表观遗传学调节的基因的这种异常或不稳定的表达会引发癌症和其他各种疾病。参与抗肿瘤反应的免疫细胞和肿瘤的免疫原性也可能受到表观基因组变化的影响。这对癌症免疫疗法，表观遗传疗法及其在针对癌症中的联合治疗的发展和应用具有显着意义。我们提供了最近的研究文献概述，重点介绍了免疫细胞中表观基因组的变化如何影响免疫细胞的行为和功能以及癌细胞的免疫原性。以及对关注免疫检查点分子的免疫检查点抑制剂的表观遗传药物的联合利用[例如，程序性死亡1（PD-1），细胞毒性T-淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4），T细胞免疫球蛋白和Mimunoglobulin and Mucunain（Tim-3），tim-3） （lag-3）]存在于与肿瘤相关的免疫细胞和基质细胞中。我们强调了针对表观遗传调节剂扩增抗肿瘤免疫反应的小分子抑制剂的潜力。此外，我们讨论了如何利用癌症表观遗传学与癌症免疫学之间的复杂关系，以创建将表观遗传疗法与免疫疗法相结合的治疗方案。
单位计划示例（检查点B
r Esairces和M Aterials真实资源OTER材料信息图：解决问题的步骤https://pbs.twimg.com/media/bydx_0tieaa_wfd?format = jpg＆name =中间信息图Pachula/Photos/a.81233987894848/16247268771015 9 infographics: healthy habits https://i.pinimg.com/564x/97/8e/19/978e19b59ab75c465 8f83fa92b6c0455.jpg video: advertising space: your first day: your first day of课程https://www.youtube.com/watch?v=I62UBDHHU-I信息图表：墨西哥超级风格：生存指南Paloma-si-well-the-mexican/1032802303505028/Infographic: Basic rules of coexistence https://me.me/i/reglas-basicas-de-convivancia-Llegas- Greetings-Cte-Vas-despidete-crecibes-15260328 Infographic: Where do superstitions come from? div>https://mtouch.facebook.com/pictoline/photos/a.1611821 172410355/3039813642944427/？
免疫检查点抑制剂的内分泌毒性
自 2011 年获得 FDA 首次批准以来，免疫检查点抑制剂 (ICI) 已迅速成为许多癌症治疗方案中不可或缺的一部分。这些新药可以显著提高多种癌症患者的生存率；然而，它们也可能引发多种免疫相关不良事件 (irAE)，程度从轻微到危及生命不等 1、2。这些 irAE 中最常见的是 ICI 诱发的内分泌病。由于 ICI 诱发的内分泌病相关症状具有非特异性和多样性，因此及时诊断需要高度警惕。及时识别这些病症并开始治疗可对患者的健康和生活质量产生显著影响 3。在本综述中，我们将讨论 ICI 治疗的一般机制和特点以及相关的毒性，然后特别回顾 ICI 相关内分泌病的流行病学和病理生理学的科学现状。我们还重点介绍了典型的临床表现，以及筛查、诊断和管理这些病症的推荐步骤。
免疫检查点的最新进展及展望...
摘要：近年来，肝癌的发病率不断上升，目前是全球第六大常见肿瘤和第二大癌症相关死亡原因。大多数肝癌病例是肝细胞癌（HCC）。手术，包括肝移植或切除术，以及射频消融治疗都被认为是早期HCC的治愈性治疗方法。然而，大多数患者在诊断时已是晚期HCC，预后不良。因此，需要改进晚期HCC的治疗。免疫检查点抑制剂（ICI），其中程序性死亡受体1（PD-1）/PD-配体1和细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4是代表性的免疫检查点，在HCC治疗中显示出巨大的前景和进展。
胶质瘤中的靶向免疫检查点调节
摘要 针对抑制性检查点分子的免疫调节疗法彻底改变了实体肿瘤恶性肿瘤的治疗。人们对全身使用免疫检查点抑制剂是否会影响原发性脑肿瘤的担忧得到了解答，因为在患有高突变神经胶质瘤的儿科患者中观察到了明确的反应。尽管胶质母细胞瘤 (GBM) 患者的初步临床结果令人失望，但最近发表的结果表明，使用新辅助程序性细胞死亡蛋白 1 阻断剂治疗的复发性 GBM 患者可能具有生存获益。虽然这些发现需要在后续研究中进行验证，但它们支持在包括 GBM 在内的恶性原发性脑肿瘤中实现临床有意义的免疫反应的可能性，而 GBM 是一种急需其他治疗选择的疾病。使用免疫检查点调节剂治疗胶质瘤面临多项挑战，包括胶质母细胞瘤本身的免疫抑制性质以及高抑制性检查点表达、免疫选择性血脑屏障削弱外周淋巴细胞进入肿瘤微环境的能力以及抑制淋巴细胞活化的皮质类固醇使用率高。然而，通过同时靶向多种共刺激和抑制途径，可能实现有效的抗肿瘤免疫反应。为此，现在有几种新型药物针对最近发现的“第二代”检查点分子。鉴于正在考虑用于联合治疗方案的药物种类繁多，需要更多地了解作用机制和耐药性，并结合更强大的临床前和早期临床试验，才能充分测试这些药物。本综述总结了我们目前对胶质瘤 T 淋巴细胞调节检查点分子的理解，希望重新关注最有希望的治疗策略。
免疫检查点抑制剂的组合策略
免疫检查点抑制剂（ICIS）治疗在治疗恶性肿瘤方面已有明显的进展，尽管大多数“冷”肿瘤没有任何反应。这种抵抗力主要来自各种免疫逃避机制。因此，了解从“冷”到“热”肿瘤的转变对于发展有效的癌症治疗至关重要。此外，肿瘤免疫疗法至关重要，需要一系列诊断技术和生物标志物进行评估。免疫疗法的成功取决于T细胞识别和消除肿瘤细胞的能力。在“冷”肿瘤中，缺乏T细胞进行施用会导致ICI治疗的无效性。 应对这些挑战，尤其是T细胞激活和归巢的损害，对于增强ICI治疗的效率至关重要。 同时，将“冷”肿瘤转化为“热”肿瘤的策略，包括促进T细胞的效果和诸如T细胞吸收的双抗抗体抗体和嵌合抗原受体（CAR）T细胞等产卵疗法。 因此，确定影响肿瘤T细胞效果的关键因素对于创建针对“冷”肿瘤的有效治疗方法至关重要。在“冷”肿瘤中，缺乏T细胞进行施用会导致ICI治疗的无效性。应对这些挑战，尤其是T细胞激活和归巢的损害，对于增强ICI治疗的效率至关重要。同时，将“冷”肿瘤转化为“热”肿瘤的策略，包括促进T细胞的效果和诸如T细胞吸收的双抗抗体抗体和嵌合抗原受体（CAR）T细胞等产卵疗法。因此，确定影响肿瘤T细胞效果的关键因素对于创建针对“冷”肿瘤的有效治疗方法至关重要。
MEC1- RAD53检查点的独立激活...
摘要复制检查点对于精确的DNA复制和修复以及当细胞受到基因毒性应激挑战时的基因组完整性至关重要。几项研究定义了蛋白质的补充，这些蛋白质在化学诱导的DNA复制应激使用甲基甲基磺酸盐（MMS）或羟基脲（HU）（HU）（HU）中，改变了酿酒酵母的酿酒酵母中的亚细胞位置。如何调节这些蛋白质运动仍然在很大程度上没有探索。我们发现，基本检查点激酶MEC1和RAD53负责调节MMS诱导的复制应力期间159种蛋白质的亚细胞定位。出乎意料的是，RAD53 52蛋白的定位调节独立于其已知的激酶激活剂MEC1，在某些情况下，独立于Tel1或介体蛋白质RAD9和MRC1。我们证明了缺乏MEC1和TEL1的细胞中MMS暴露后Rad53是磷酸化的，并且有效。Rad53激活的这种非规范模式部分取决于重新级信号转录因子RTG3，这也促进了适当的DNA复制动力学。我们得出的结论是，RAD53蛋白激酶激活有生物学上重要的模式，它们会响应复制应力，并与MEC1和TEL1平行运行。