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PD-1，PD-L1，CTLA-4和LAG-3免疫检查点抑制剂的不良事件：FDA不良事件数据库的分析
摘要：这项研究旨在确定与FDA批准的免疫检查点抑制剂（ICI）相关的25个最普遍的不良事件（AE），尤其是PD-1，PD-1，CTLA-4，CTLA-4和LAG-3抑制剂，使用FDA不良事件报告的数据（FDA不良事件）的数据（faers and a Priastion and Publics an a Pliblise an an a Publics and an an a lag-3抑制剂）开放式药物守护工具，以研究这些不良事件。对于PD-1抑制剂，最常见的AE是腹泻，疲劳和肾上腺素，具有明显的中性粒细胞减少症和甲状腺功能减退症，尤其是toripalimab和dostarlimab。PD-L1抑制剂也经常引起肺部疾病和甲状腺功能减退症，表现出类别效应，以及药物特异性AES，例如肝毒性和寒冷。CTLA-4抑制剂主要导致腹泻和结肠炎，ipilimumab经常引起上产和皮疹，而Tremelimenab表现出独特的AES，例如胆道感染。lag-3抑制剂Relatlimab报告的AE较少，包括发育和肺炎。在所有抑制剂中罕见但明显的AE都包括心肌炎和肌无力。本研究提供了与ICIS相关的25种最常见AE的详细概述，为临床决策和AE管理提供了宝贵的见解。对于阐明这些AE的基础机制并开发有针对性的干预措施以增强ICI治疗对癌症患者的安全性和有效性，需要进一步研究。
2024; 20(10): 3911-3922. doi: 10.7150/ijbs.93697 综述使用联合疗法克服免疫检查点抑制剂治疗的各种挑战
免疫检查点抑制剂 (ICI) 开启了免疫疗法的新纪元，代表了癌症治疗的关键突破。它们的影响深远，ICI 是当今最常用的抗癌疗法之一。值得注意的是，它们即使在停止治疗后也能诱导长期缓解，为实现持久治愈带来了真正的希望。然而，尽管取得了这些进展，肿瘤学领域仍然存在挑战，包括耐药现象、免疫相关不良事件和不理想的反应率。为了应对这些挑战，联合疗法作为一种有前途的方法应运而生，有望改善治疗效果并解决单一药物 ICI 疗法固有的局限性。通过协同靶向多种途径，联合疗法有可能增强治疗效果，同时减轻毒性并阻止耐药机制的出现。了解耐药性发展和不良事件背后的复杂性对于设计新颖而精致的组合策略至关重要。图 1 显示了 FDA 批准 ICI 组合的时间表。本综述旨在提供全面、最新的各种联合治疗策略示例，这些策略可用于克服 ICI 治疗的各种挑战。通过探索创新的治疗组合，我们旨在为临床医生和研究人员提供可操作的知识，以优化患者治疗结果并推动免疫肿瘤学领域的发展。
通过联合疗法克服对肝癌中免疫检查点阻滞的抵抗力：加在一起更强？
原发性肝癌，最常见的是HEPA-细胞性癌（HCC）和肝内胆管癌（CCA）是全球诊断出的第六大癌症。1虽然在中国和其他东亚国家非常普遍，但在美国和某些欧洲国家等发病率较低的国家中，有2个频率增加了。3，其预后通常是致命的，这在新诊断的肝癌患者和肝癌之间的比例几乎相等 - 每年相关的死亡（2020年为1.09）。2这种日期可以归因于以下事实：大多数患者在治疗性（通过切除，局部治疗或肝移植）不再是一种选择时被诊断为晚期疾病阶段。4,5此外，全身疗法 - 主要是用于HCC的多激酶抑制剂（MKIS）和CCA 6,7的CCA 6,7的化学疗法方案Gemcitabine Plus Cisplatin（GEM/CIS） - 仅在2000年代后期才能使用，并且由低反应率和仅由低响应率和仅适度的生存率提供。8 - 13此后，新的化学治疗选择
pexidartinib和免疫检查点抑制剂通过耗尽与癌症相关的成纤维细胞区分的M2巨噬细胞
摘要：已知与肿瘤相关的巨噬细胞（TAM）和与癌症相关的成纤维细胞（CAF）在肿瘤发育和进展中起支持性作用，但它们在结直肠癌（CRC）中的相互作用尚不清楚。在这里，我们研究了结肠癌衍生的CAF对体外和体内TAM分化，迁移和肿瘤免疫力的影响。与单核细胞共培养时，CAF会吸引单核细胞并诱导其分化为M2巨噬细胞。手术切除的人CRC标本和原位移植小鼠肿瘤的免疫组织学揭示了CAF的数量与M2巨噬细胞的数量之间存在相关性。在CRC原位移植的小鼠模型中，用刺激性刺激因子-1受体（PLX3397）的抑制剂处理的M2巨噬细胞的抑制剂（PLX3397）抑制了M2巨噬细胞，并增加了CD8阳性T细胞浸润肿瘤巢。这种治疗对肿瘤生长的影响很小，但将PLX3397与抗PD-1抗体结合起来显着降低了肿瘤的生长。组合疗法后 RNA-SEQ显示出肿瘤免疫的激活。 总而言之，CAF参与CRC肿瘤免疫微环境中M2巨噬细胞分化的诱导和动员，癌症免疫疗法和PLX3397的组合可能代表了CRC的新型治疗选择。RNA-SEQ显示出肿瘤免疫的激活。总而言之，CAF参与CRC肿瘤免疫微环境中M2巨噬细胞分化的诱导和动员，癌症免疫疗法和PLX3397的组合可能代表了CRC的新型治疗选择。
预测接受免疫检查点抑制剂治疗的NSCLC患者的存活：与免疫相关的不良事件的影响和时机和先前的酪氨酸激酶抑制剂治疗
酪氨酸激酶抑制剂（TKIS）在非小细胞肺癌（NSCLC）中表现出改善的总生存率（OS）和无进展生存期（PFS）的改善（1，2）。尽管进步，疾病的进展仍然不可避免地对于晚期转移性NSCLC病例。免疫疗法是使用免疫检查点抑制剂（ICI）的不可药物突变的这些患者的护理标准。基于ICI的疗法可以单独使用，也可以与基于铂的化学疗法结合使用（1）。 尽管使用免疫组织化学测定法进行了编程的死亡配体1（PD-L1）状态，已被广泛用作ICI治疗的生物标志物，但只有20-40％的PD-L1阳性患者受到ICIS的好处（3）。 此外，一些接受ICIS的患者会出现与免疫相关的不良事件（IRAES）（4）。 基于ICI的疗法靶向在免疫调节T细胞上发现的免疫检查点蛋白，这些蛋白与肿瘤细胞或抗原呈递细胞上的抗原相互作用（5）。 两类抑制剂用于靶向负免疫调节蛋白，即编程死亡-1（PD-1）及其各自的配体PD-L1。 针对转移性NSCLC，PD-1抑制剂（包括pembrolizumab，nivolumab，nivolumab，cemiplimab和Pd-L1抑制剂atezolizumab）的特定特定方式可以单独或可以与基于铂的化学疗法结合使用。 在这两种情况下，与仅接受化学疗法的患者相比，NSCLC患者的生存时间均显示出显着增加（6）。 尽管有ICI有效性，但与化学疗法相比，治疗开始后可能会发生IRAE的发作（7）。 研究还报告基于ICI的疗法可以单独使用，也可以与基于铂的化学疗法结合使用（1）。尽管使用免疫组织化学测定法进行了编程的死亡配体1（PD-L1）状态，已被广泛用作ICI治疗的生物标志物，但只有20-40％的PD-L1阳性患者受到ICIS的好处（3）。此外，一些接受ICIS的患者会出现与免疫相关的不良事件（IRAES）（4）。基于ICI的疗法靶向在免疫调节T细胞上发现的免疫检查点蛋白，这些蛋白与肿瘤细胞或抗原呈递细胞上的抗原相互作用（5）。两类抑制剂用于靶向负免疫调节蛋白，即编程死亡-1（PD-1）及其各自的配体PD-L1。针对转移性NSCLC，PD-1抑制剂（包括pembrolizumab，nivolumab，nivolumab，cemiplimab和Pd-L1抑制剂atezolizumab）的特定特定方式可以单独或可以与基于铂的化学疗法结合使用。在这两种情况下，与仅接受化学疗法的患者相比，NSCLC患者的生存时间均显示出显着增加（6）。尽管有ICI有效性，但与化学疗法相比，治疗开始后可能会发生IRAE的发作（7）。研究还报告IRAE是由正常免疫自我耐受性的失调引起的，影响多个器官系统，最常见的是内分泌系统，胃肠道，肝脏和皮肤（8）。IRAE发作的中位时间从胃肠道伊拉斯的4.9周到ICI治疗期间的肺Iraes的30.3周不等（9，10）。尽管IRAE与ICIS密切相关，但临床试验特别关注IRAES是有限的。ICI处理。因此，对NSCLC的改进预测生物标志物的需求导致了最近对IRAE的研究及其对患者预后的影响。初步证据确实支持了伊拉斯（ICIS）患者ICI的NSCLC患者的治疗结果之间的关联，除了发生更严重事件的患者（11-13）。
免疫相关的皮肤不良事件具有检查点抑制剂的免疫学分析揭示了两极分化的可行途径
和牛皮癣皮肤炎（P <0.01），而在湿疹患者中检测到最高的IL13 mRNA水平（与对照组相比，P <0.0001）。il17a mRNA选择性增加。在皮肤带和血浆中证实了不同的细胞因子谱。分析确定了瘙痒中的皮肤/血浆IL4细胞因子的增加，湿疹中的皮肤IL13，湿疹和荨麻疹中的血浆IL5和IL31，以及MPR中的混合环素途径。通过皮质类固醇或2型细胞因子抑制的广泛抑制作用导致这些IRCAES临床益处。相比之下，在白癜风中发现了牛皮癣，苔藓类，大子皮炎和1型激活中的1/型17型途径的显着皮肤上调。
英夫利昔单抗用于免疫检查点抑制剂治疗 -
七个ICI已获得加拿大卫生部的各种癌症治疗的批准。1这些是抗CTLA-4（ipilimumab），抗PD-1（pembrolizumab，nivolumab，cemiplimab）和抗PD-L1（atezolizumab，aatezolizumab，avelumab，durvalumab）。1通过单一疗法或这些ICI的联合疗法的免疫反应重新激活可能导致发生几乎任何器官系统的IRAE。3,4胃肠道，内分泌和皮肤病学毒性是常见的副作用，而心脏毒性和肺毒性相对较少，但可能是致命的。4任何等级的IRAES的发生率根据免疫检查点目标而变化，PD-L1抑制剂的范围从66％到75％，CTLA-4抑制剂为87％。5各种器官的毒性可能从轻度到重度，并且根据不良事件的共同术语标准，版本5.0（CTCAE，V.5），欧洲医学肿瘤学会（ESMO）指南（ESMO）指南（ESMO）指南和美国临床肿瘤学学会（ASCO）指南（ASCO）指南，这些症状是不同步的症状（年级）（年级）（年级1）（年级）（年级1）（年级）（年级）（年级）（年级）（生命）（生涯）（生命）（生命）（生命）（均为年级）。 5年级是死亡。
小细胞肺癌中免疫检查点抑制剂的罕见不良事件：病例报告的系统评价
简单摘要：这项研究系统地审查了病例报告，以识别接受免疫检查点抑制剂（ICIS）治疗的小细胞肺癌（SCLC）患者的罕见不良事件。一项文献搜索仅限于2023年12月31日发表的报告，进行了24项涉及各种ICI的研究，包括Atezolizumab，Durvalumab和Nivolumab，无论是单一疗法还是在组合治疗中。审查记录了不良事件，主要影响呼吸系统，以及神经，内分泌学和胃肠病学系统。总共87.5％的病例显示出症状的改善，尽管一些报告表明严重的结果，包括死亡或持续的后遗症。这些发现突出了ICIS不利影响的不可预测性，并强调了开发可靠的生物标志物和多学科策略以增强患者管理和免疫疗法安全性的重要性。
原创研究：对史蒂文斯-约翰逊综合征和免疫检查点抑制剂诱发的毒性表皮坏死松解症的新见解
目的：抗癌药物彻底改变了肿瘤治疗，皮肤毒性如史蒂文斯-约翰逊综合征 (SJS) 和中毒性表皮坏死松解症 (TEN) 是常见的免疫相关不良事件。全身性皮质类固醇治疗这些疾病的疗效一直存在争议，而肿瘤坏死因子 (TNF)-α 抑制剂显示出良好的前景。本研究旨在评估 TNF-α 抑制剂阿达木单抗联合治疗抗癌药物诱发的 SJS/TEN 的有效性和安全性。方法：对 1992 年至 2023 年抗癌药物诱发的 SJS/TEN 病例进行文献综述，并对同期福建医科大学附属第一医院收治的患者进行分析。评估了两组治疗组的临床特征、皮肤愈合时间、死亡率和不良事件：接受靶向抗癌治疗和免疫治疗的 SJS/TEN 患者。结果：在研究的 27 名患者中（18 名患有 SJS 或 SJS-TEN 重叠，9 名患有 TEN），与皮质类固醇单药治疗相比，阿达木单抗联合治疗显著缩短了粘膜皮肤上皮化时间和愈合时间。接受阿达木单抗联合皮质类固醇治疗的患者的实际死亡率低于接受皮质类固醇单药治疗的患者。联合治疗还显示出降低基于毒性表皮坏死松解评分 (SCORTEN) 的标准化死亡率的趋势。结论：研究结果表明，阿达木单抗联合皮质类固醇治疗靶向抗癌治疗和免疫治疗引起的 SJS/TEN 具有显著的临床益处，并且比单独使用皮质类固醇更安全。这项研究为治疗抗癌药物严重皮肤不良反应的潜在治疗策略提供了宝贵的见解，强调了探索 TNF-α 抑制剂等替代疗法在有效管理这些疾病方面的重要性。关键词：抗 TNF-α、阿达木单抗、治疗、Stevens-Johnson 综合征、中毒性表皮坏死松解症