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用于评估和优化靶向嵌合体（Protacs）
摘要：靶向蛋白质降解的领域呈指数增长。然而，对提供机械见解的药代动力学/药效学模型的需求未满足，同时在药物发现环境中实际上也很有用。因此，我们已经开发了一个全面的建模框架，可以应用于常规项目的实验数据，到：（1）基于准确的降解指标评估Protac，（2）指导最关键参数的化合物优化，（3）将降解降解到下游药物效应。所提出的框架包含了许多第一个特征：（1）一种机械模型，可以在Protac浓度降解中效应钩子效应，（2）（2）量化靶占用作用在Protac动作机制中的作用和（3）靶向降解和靶标的proticat效应的效应的靶标在protak protica的作用机制中的作用和靶标的proticat效应的效应。为了说明适用性并建立信心，我们采用了这三种模型来分析来自不同项目和目标的各种化合物的示例性数据。提出的框架使研究人员可以量身定制其实验性工作，并更好地了解其结果，最终导致更成功的Protac发现。这里的重点在于体外药理学实验，但还讨论了体内研究的关键含义。
能力学：嵌合体的年龄
鉴于当前迈向生物技术和基因工程的动力，有关技术的问题仍然是当今哲学家的主要问题。人类与技术之间的复杂关系已被广泛记载，其中1个竞争在于对技术的纠纷。在两端的范围内都是实体和器乐护理（即，在说谎的技术下的自主力量的实质原理和人类对技术控制的工具主义原则）。从最广泛的意义上讲，实质性仍然存在于现代主义传统之内，最著名的是与马丁·海德格尔（Martin Heidegger）和雅克·埃洛尔（Jacques Ellul）有关，而后者则与后现代传统相关，通常与唐·伊德（Don Ihde）和约翰·杜威（John Dewey）有关。ihde认为，海德格尔（Heidegger）并没有克服寻求稳定的可能性条件的本质主义项目，以实现真理。他批评了这些理由的现象学工作，特别是海德格尔（Heidegger），他认为，他回到了旧的存在形而上学的幻想中。对于IHDE，由于现代技术与传统技术完全不同，因此它们需要一种不同的哲学方法来理解它们。他认为，现代主义项目遵守终极真理和绝对语言的幻想，这最终导致了基本现实的幻想。而言，对于IHDE而言，与所谓的真实现实相比，偶然演讲的世界被证明是更真实的和主要的。
蛋白水解靶向嵌合体 (PROTAC) 用于靶向蛋白质降解和癌症治疗
蛋白水解靶向嵌合体 (PROTAC) 已被开发为一种有用的靶向蛋白质降解技术。双功能 PROTAC 分子由目标蛋白质 (POI) 的配体（主要是小分子抑制剂）和 E3 泛素连接酶 (E3) 的共价连接配体组成。与 POI 结合后，PROTAC 可以募集 E3 进行 POI 泛素化，然后进行蛋白酶体介导的降解。PROTAC 补充了基于核酸的基因敲除/敲除技术，用于靶向蛋白质减少，并可以模拟药理学蛋白质抑制。迄今为止，已成功开发出靶向约 50 种蛋白质的 PROTAC，其中许多是经过临床验证的药物靶标，其中几种正在进行癌症治疗的临床试验。本文回顾了 PROTAC 介导的癌症（特别是血液系统恶性肿瘤）中关键癌蛋白的降解。总结了这些PROTAC的化学结构、细胞和体内活性、药代动力学和药效学。此外，还讨论了PROTAC技术在癌症治疗中的潜在优势、挑战和前景。
vepdegestrant，一种靶向嵌合体的蛋白水解（...
1。BékésM和Al。 nat Rev Discov。 2022; 21（3）：181-200。 2。 汉密尔顿EP和Al。 ESMO演示； 10月20日至24日，2023年；西班牙马德里。 海报390p。 3。 hurvitz sa和al。 SABC演示；欺骗者5–9，2023;美国德克萨斯州圣安东尼奥市。 海报PO3-05-0 4。 sm gow和al。 Clins Ress。 2024; 30：3549-63。 5。 isaacs c和al。 SABC演示；欺骗者5–9，2023;美国德克萨斯州圣安东尼奥市。 海报PO2-20-04。 6。 姿势m和al。 J Pharmacol Clin。 2020; 60：915-3 承认BékésM和Al。nat Rev Discov。2022; 21（3）：181-200。2。汉密尔顿EP和Al。ESMO演示； 10月20日至24日，2023年；西班牙马德里。海报390p。3。hurvitz sa和al。SABC演示；欺骗者5–9，2023;美国德克萨斯州圣安东尼奥市。海报PO3-05-04。sm gow和al。Clins Ress。2024; 30：3549-63。5。isaacs c和al。SABC演示；欺骗者5–9，2023;美国德克萨斯州圣安东尼奥市。海报PO2-20-04。6。姿势m和al。J Pharmacol Clin。2020; 60：915-3承认
预测蛋白质靶向嵌合体的降解潜力
图 2：模型概述。所研究蛋白质的 PDB 文件用于生成其图形表示。然后，将 POI 和 E3 连接酶的这些图形表示传递到预先训练的 GearNet 进行特征提取，同时从 PROTAC 组件的 SMILES 中收集指纹。然后将各个特征连接起来，并将连接的向量传递到机器学习模型（XGBoost、随机森林或 MLP）以预测 PROTAC 的 DC 50 值。单个示例的多格式标签允许在回归和分类任务中训练所研究的模型。
针对癌症的蛋白水解靶向嵌合体 (PROTAC) 的特异性递送及其在癌症免疫治疗中的应用
摘要：蛋白水解靶向嵌合体 (PROTAC) 通过诱导肿瘤过表达致癌蛋白的降解而迅速成为一种潜在的癌症治疗策略。它们可以通过募集 E3 连接酶和利用泛素-蛋白酶体途径特异性地催化目标致癌蛋白的降解。由于其作用方式具有普遍性、不可逆性、可回收性、持久性并且适用于“不可用药”的蛋白质，PROTAC 正在逐渐取代传统小分子抑制剂的作用。此外，它们的应用领域正在扩展到癌症免疫治疗，因为各种类型的致癌蛋白都参与了免疫抑制肿瘤微环境。然而，较差的水溶性和低细胞通透性大大限制了药代动力学 (PK) 特性，这需要使用适当的递送系统进行癌症免疫治疗。本综述首先简要介绍PROTAC的一般特性、发展现状和药代动力学。然后介绍近年来各类PROTAC的被动或主动靶向递送系统的应用研究，并描述它们对PROTAC的药代动力学和肿瘤靶向性的影响。最后，总结了近年来用于癌症免疫治疗的PROTAC药物递送系统。采用合适的PROTAC递送系统有望加速PROTAC的临床转化，并提高其对癌症治疗的有效性。
蛋白水解靶向嵌合体 (PROTAC) 在癌症治疗中的应用：现在和未来
摘要：PROTACs是一种通过泛素-蛋白酶体系统选择性降解靶蛋白的创新技术。与传统蛋白质抑制剂药物相比，PROTACs在肿瘤治疗的有效性、选择性和克服耐药性方面表现出优势，为抗癌药物的研发提供了新的思路。近二十年来，已开发出多种用于诱导肿瘤相关靶点降解的PROTAC分子，并进行了临床试验。本文全面回顾了PROTAC技术的历史里程碑和最新进展，重点介绍了PROTACs的结构、机制及其在靶向肿瘤相关靶点方面的应用，列举了几种基于CRBN、VHL、MDM2或cIAP1 E3连接酶的代表性PROTACs和正在进行抗癌临床试验的PROTACs。此外，还描述了当前研究的局限性以及未来的研究方向，以改进用于癌症治疗的PROTAC设计和开发。
通过第二种方式丰富蛋白水解靶向嵌合体：两种方式优于一种方式
摘要：蛋白水解靶向嵌合体 (PROTAC) 介导的蛋白质降解促使人们重新思考，并且正处于推动药物发现转变的关键阶段。为了充分利用这项技术的潜力，一种日益增长的模式是使用其他治疗方式丰富 PROTAC。研究人员能否成功地结合两种方式来产生具有扩展特性的多功能 PROTAC？在本期观点中，我们试图回答这个问题。我们讨论了这种可能性如何包含不同的方法，从而产生多靶点 PROTAC、光可控 PROTAC、PROTAC 结合物以及基于大环和寡核苷酸的 PROTAC。这种可能性有望进一步提高 PROTAC 的功效和选择性，最大限度地减少副作用，并击中无法用药的靶点。虽然 PROTAC 已经进入临床研究阶段，但仍必须采取额外步骤来实现多功能 PROTAC 的转化开发。需要更深入、更详细地了解最关键的挑战，以充分利用这些机会并决定性地丰富 PROTAC 工具箱。■ 简介
器官种植和跨物种嵌合体
嵌合可以发生在一个物种内，也可以发生在两个不同物种之间。后一种类型引起了科学家的兴趣，因为它可能是一种生成适合人类移植的器官的方法。提出的策略是从非人类动物胚胎（通常是猪）和人类干细胞中产生嵌合体。最终，在嵌合体成年后，干细胞捐赠者将接受来自嵌合体的新的类人器官移植。当然，跨物种和牺牲动物生命进行器官移植会带来一些道德负担，但嵌合体研究已经流行了几十年，并预示着那些需要移植的人可能会有一个更光明的未来。本模块的目标是让学生了解嵌合体研究的主题，特别是它与器官移植的关系，并引发围绕这一医学进步的伦理问题的健康辩论。